替羅非班聯合阿替普酶注射液治療急性腦梗死的療效與安全性研究

周翠蘭 李慶華

（淄博市中心醫院，山東 淄博 255036）

急性腦梗死指的是因腦部血液無法正常循環引起的腦組織壞死癥狀，致殘率高、預后差，隨著人口老齡化趨勢的加劇，其發病率逐年攀升[1]。我國住院急性缺血性腦卒中患者發病后1個月內病死率為2.3%～3.2%，3個月時病死率9%～9.6%，致死/致殘率34.5%～37.1%，一年病死率14.4%～15.4%，致死/致殘率33.4%～33.8%[2]。溶栓、卒中單元及抗血小板是目前臨床治療急性腦梗死的常見手段。隨著現代醫療衛生技術的進步，阿替普酶（rt-PA）靜脈溶栓被應用于急性腦梗死治療中，其能夠對腦血流起到改善作用，促進缺血再灌注，在抑制病情發展、降低神經功能損傷方面有著重要的作用。但經過治療仍有15%～30%會發生再閉塞[3]。替羅非班作為一類非多肽類的抗血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑，不僅可有效抑制血小板聚集，阻斷血栓的形成途徑；而且能夠抑制血栓的擴散，在治療心臟疾病方面有著突出的優勢，其臨床有效性及安全性已經得到醫學界的廣泛認可[4]。但在治療急性腦卒中方面尚缺乏臨床對照研究。本研究為隨機對照研究，旨在觀察急性腦梗死患者阿替普酶靜脈溶栓后應用替羅非班的療效及安全性，以評價替羅非班能否使靜脈溶栓患者得到更好的臨床獲益。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續收集自2016年4月至2019年7月在淄博市中心醫院急診科就診的急性腦梗死患者68例。治療組年齡（67.6±8.1）歲，男：女=18：16；糖尿病8例，冠心病11例，腦卒中家族史12例；NIHSS（10.6±6.5）分。對照組年齡（68.1±7.2）歲；男：女=19：15；糖尿病9例，冠心病10例，腦卒中家族史10例；NIHSS（11.2±6.8）分。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 納入標準與排除標準

納入標準：（1）患者溝通順暢，年齡在50歲以上；（2）于發病4.5 h內入院；（3）患者伴隨神經功能缺損；（4）CT掃描排除腦出血及多發性腦梗死。（5）阿替普酶靜脈溶栓后癥狀不緩解或加重（NIHSS評分增加4分）；（6）溶栓后頭顱CT檢查排除腦出血；（7）研究前為患者及家屬解釋目的及研究方法，加入均表示自愿，醫學倫理委員會對申請資料進行綜合評估與分析表示認可、予以支持。

排除標準：（1）癥狀輕微或迅速好轉；（2）伴隨出血傾向；（3）活動性出血；（4）心源性腦栓塞；（5）阿替普酶靜脈溶栓后頭顱CT提示腦出血轉化；（6）病史中有血液學異常及任何原因的凝血、抗凝血疾病，血小板計數＜100*109 /L；（7）正在應用抗凝劑或腦卒中發作前48 h內應用肝素者。隨機分為兩組，研究對象在性別、年齡、文化程度、腦卒中/TIA、NIHSS、日常活動能力（BI）、高血壓、糖尿病、血脂異常、腦卒中家族史、吸煙、體重方面的差異均無統計學意義，具有可比性。

1.3 研究方法

68例急性腦梗死患者發放隨機信封，信封中從1～68隨機放置數字卡片，按照患者拿到信封數字單雙號進行分組，均為34例。對照組患者給予奧拉西坦、依達拉奉、補液等常規治療，并給予阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG ，國藥準字S20020034，規格：50 mg×1支/盒）靜脈溶栓，劑量以0.9 mg/kg為宜，總量不得超過90 mg，前1 min采用靜脈注射的方式注入10%，剩余90%采用靜脈泵入的方式于60 min內泵入完畢。靜脈溶栓后24 h頭顱CT排除腦出血，給予口服阿司匹林（拜阿司匹靈，拜耳醫藥保健公司，國藥準字J20130078）100 mg、阿托伐他汀40 mg。研究組患者在對照組基礎上，經阿替普酶靜脈溶栓后2 h復查頭顱CT，排除腦出血，在家屬簽署知情同意后，給予鹽酸替羅非班注射液［恒康，魯南貝特制藥有限公司，國藥準字H20090328］0.4ug/（kg·min-1），持續30 min，改0.1ug/kg/min持續泵入24 h后，口服阿司匹林（拜阿司匹靈，拜耳醫藥保健公司，國藥準字J20130078）100 mg、阿托伐他汀40 mg，2 h后停用鹽酸替羅非班。

病情監測及并發癥處理：（1）將患者轉移至重癥監護室，對患者體征及病情予以持續監測，主要包括心率、血壓及脈搏等指標，對患者NIHSS評分予以評估，判斷神經缺損程度；（2）監測血壓、血糖指標，予以基礎性治療，將血壓、血糖維持在正常狀態；（3）治療后第1、3、5 d協助患者進行頭顱CT復查，觀察有無腦出血征象、腦疝形成等，結合患者實際情況調整抗栓藥物用法，根據診斷結果由外科專家評估患者是否符合去骨瓣減壓術指征。

1.4 觀察指標與標準

（1）療效評價。于治療前及治療后6 h、24 h、7 d評定神經功能缺損情況，按照美國國立衛生研究院NIHSS量表，分數越高，表示神經缺損越嚴重[5]。應用90 d改良Rankin量表（mRS）評分作為臨床終點指標。0～2分為功能預后良好，3～5分作為殘疾，6分為死亡[6]。（2）安全性評價。主要安全性評價指標：治療期間通過臨床觀察及影像學記錄患者癥狀性顱內出血及皮膚瘀斑、牙齦出血、消化道出血、泌尿道出血等其他部位出血發生率。次要安全性評價指標：治療后1～3 d是否存在腦出血，3個月內有無死亡。（3）凝血指標水平。檢測兩組患者血樣本中的纖維蛋白原（Fbg）水平和抗凝血酶（AT）水平。（4）氧化應激指標水平。比較兩組氧化應激指標：氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-px）的水平。

1.5 統計學方法

在SPSS 21.0軟件上完成研究相關數據的統計學處理，計數資料與計量資料分別采用[n（%）]、（±s）表示，檢驗方法分別為χ2、t，以P值作衡量界限，當P＜0.05，表示有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組NIHSS評分比較

評估患者NIHSS評分，可以發現治療后兩組均改善，前后對比，有統計學意義（P＜0.05），組間對比治療前的數據差異不顯著（P＞0.05），治療后24 h、7 d比較，差異顯著（P＜0.05），在90 d改良Rankin評分（mRS）0～2分占比方面治療組更高（P＜0.05），見表1。

表1 兩組NIHSS評分比較

2.2 兩組患者安全性評價

治療24 h內，出血包括牙齦出血、鼻出血、皮下瘀斑、血尿、顱內出血，2例牙齦出血采用藥棉壓迫止血，未停止治療。治療組與對照組比較出血率差異無統計學意義（P＞0.05）。3 d內治療組與對照組無腦出血且兩組均無90 d死亡病例，見表3。

2.3 凝血指標比較情況

在治療前，兩組患者的Fbg水平和AT比值差異均不顯著（P＞0.05）；治療后，兩組患者均有明顯的改善，表現為Fbg水平下降，AT比值上升，但治療組Fbg水平下降較對照組更為明顯，AT比值上升較對照組也更為顯著（P均＜0.05），見表3。

表2 兩組患者不良事件發生情況的比較（例）

表3 兩組凝血指標比較（±s）

表3 兩組凝血指標比較（±s）

注：①與治療前比較，P＜0.05

組別例數 Fbg（g/L） AT（%）治療前 治療后 治療前 治療后治療組34 2.95±0.56 2.24±0.26①82.62±9.35 95.57±8.65①對照組34 2.98±0.62 2.57±0.38①82.83±9.44 90.63±7.87①t 0.209 4.179 0.092 2.463 P 0.835 0.000 0.927 0.000

2.4 氧化應激指標比較情況

在治療前，兩組患者的ox-LDL水平和GSH-px水平差異均不顯著（P＞0.05）；治療后，兩組患者均有明顯的改善，表現為ox-LDL水平下降，GSH-px水平上升，但治療組ox-LDL水平下降較對照組更為明顯，GSH-px水平上升較對照組也更為顯著（P均＜0.05），見表4。

表4 兩組氧化應激指標比較（±s）

表4 兩組氧化應激指標比較（±s）

注：①與治療前比較，P＜0.05

組別例數 ox-LDL（ug/L） GSH-px（mmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后治療組34 655.47±56.44 606.47±48.32①26.65±5.85 33.44±7.07①對照組34 656.18±57.13 632.27±54.88①27.22±5.92 29.19±6.98①t 0.052 2.057 0.399 2.494 P 0.959 0.044 0.691 0.015

3 討論

阿替普酶是一種特異性的纖維蛋白溶解劑，可選擇性激活纖維蛋白原，在發揮溶栓治療的同時可以避免出血性并發癥的風險[7]。靜脈內給予阿替普酶溶栓治療急性腦梗死是有效的，已經納入國內外治療急性腦梗死的指南中[8-9]。但經過靜脈溶栓治療患者仍存在14%再閉塞發生率，導致患者預后不佳。動脈取栓早期發生血管再閉塞風險高達13%。溶栓治療成功的關鍵很大程度上取決于血管再通率。患者在接受溶栓治療的同時，其凝血系統也會受到激活，對血管再通效果產生影響，甚至導致延遲再通，部分合并微循環障礙，神經功能受到嚴重影響[10]。另外，栓子崩解后阻塞遠方小血管也可以加重患者癥狀。針對上述問題，腦血管病防治指南提出經過溶栓治療，24 h內應暫停血小板藥物及抗凝治療，若患者24 h后符合用藥指征，可給予阿司匹林、氯吡格雷治療。若患者對上述藥物存在抵抗，將會導致溶栓后急性血管閉塞，降低治療效果，甚至對患者生命構成威脅［11］。

文獻報道[12]，血小板大量聚集是血栓形成的主要因素，其表面被大量膜蛋白Ⅱb/Ⅲa包圍，參與了血小板聚集及血栓形成。鹽酸替羅非班對膜蛋白 Ⅱb/Ⅲa受體親和力高。替羅非班是高效、高選擇性的可逆性非肽類血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑,不但能拮抗糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體,而且能夠改善血管內皮功能。替羅非班被證實半衰期短，停藥后短時間內血小板功能便能夠恢復到正常狀態。近年來神經介入技術的發展更是擴大了替羅非班的應用范圍，尤其是在靜脈溶栓橋接介入術中，安全性及可靠性得到驗證[13-14]。替羅非班藥物的應用在抑制血栓形成的同時，還可以較大程度上減輕神經功能缺損癥狀，有利于神經功能恢復。何元發等[15]在研究中發現阿替普酶應用于急性缺血性卒中治療，患者預后好，安全可靠。

本研究結果顯示，隨著治療時間的推移，兩組神經功能改善NIHSS評分逐漸有所好轉，且時間段之間差異顯著，但治療組改善情況要明顯優于對照組（P＜0.05）；預后指標來看，治療組預后情況要好于對照組（P＜0.05）；不良反應方面兩組差異不顯著，均具有較高的安全性。在凝血指標水平和氧化應激指標水平方面，治療組改善情況要優于對照組（P＜0.05）。

對阿替普酶靜脈溶栓后癥狀不緩解，或溶栓再通又閉塞的患者給予替羅非班抗血小板治療，能更好地減輕神經功能缺損程度，改善患者預后，而且沒有增加患者顱內出血及其他部位的出血風險，可能是安全可行的。但針對腦梗死患者來說，復發率較高，因此，預防腦梗死的復發至關重要。腦梗死患者往往伴有血脂異常的情況，針對腦梗死的預防首先要從飲食健康入手，養成良好的飲食習慣。此類患者平時生活中要少吃肥肉和動物的內臟，多以植物油為主，食用以高蛋白的肌肉、牛肉、魚肉等為主，多吃蔬菜水果，少吃油膩、煎炸的食品。針對此類患者還要注意關注患者的血糖和血壓情況，要控制好血糖和血壓，而這些都和飲食習慣有非常大的關系，因此，在選擇合理的藥物治療時，還應配合良好的飲食習慣，來預防腦梗死的復發或降低復發率。由于本研究樣本量較小，下一步還有待大樣本臨床研究進一步證實。