老年糖尿病患者髖關節置換術后采用阿哌沙班與依諾肝素預防深靜脈血栓形成的效果對比分析

張東 范正達 卞敏凱 張煜

（1.常州市第三人民醫院，江蘇 常州 213001）

（2.靖江市人民醫院，江蘇 泰州214500）

髖關節置換術治療糖尿病合并股骨近端骨折患者具有確切療效，但由于糖尿病患者存在抗凝血功能紊亂，已具有血栓形成的多種因素或異常因子，因此髖關節置換術在糖尿病合并股骨近端骨折患者治療中仍存在靜脈血栓形成的風險[1]。臨床已選擇較多的藥物預防靜脈血栓的形成，但針對糖尿病的研究并不多，并未明確對血栓的預防作用及可能機制。本研究假設阿哌沙班應用于髖關節置換術后的老年糖尿病患者中不影響凝血功能指標，可有效預防深靜脈血栓的形成。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月至2020年12月我院行髖關節置換術的老年糖尿病患者40例，試驗獲得醫學倫理會和受試者知曉同意。2型糖尿病（type 2 diabetes, T2dM）的診斷符合共識意見，具有髖關節置換術手術指征：長期中重度疼痛、X射線見關節破壞、保守治療得不到實質性改善；排除術前即發生靜脈血栓和長期代謝類、激素類藥物服用史。根據入院順序編號將其隨機分為阿哌沙班組（口服阿哌沙班）、依諾肝素組（皮下注射依諾肝素），每組各20例，兩組男女病患例數分別為8例、12例和10例、10例，平均年齡經測定分別為（68.22±10.74）歲、（69.03±10.80）歲，對各組上述基線資料進行統計學比較，無統計學意義（P＞0.05），具均衡可比性。

1.2 方法

按照要求和標準進行常規降糖，阿哌沙班組、依諾肝素組分別給予阿哌沙班片（正大天晴藥業集團股份有限公司，批準文號：國藥準字H20193134，批準日期2015-03-11，規 格2.5 mg*14片，1片/d、2次/d）口服，依諾肝素（蘇州二葉制藥有限公司，批準文號：國藥準字國藥準字H20143370，批準日期2014-12-09，40 mg*5支、40 mg/d，劑量調整范圍為1～2片）皮下注射，均為手術切口縫合后12 h內開始使用，治療周期為1個月。

1.3 觀察指標

（1）術前1晚和術后1 d、7 d、1個月、2個月，抽取患者空腹肘靜脈血3 mL置于含促凝劑的真空采血管中，20 min內4℃、1000 r/mL離心15 min，分離血清置于-80℃冰箱中保存備用；參照葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖（Fasting blood glucose, FBG）。（2）XFA6100全自動血液細胞分析儀（普朗醫療國際有限公司）測定凝血功能指標、纖維蛋白原（Fibrinogen, Fib）、凝血酶原時間（prothrombin time, PT）、活化部分凝血活酶時間（Activated partial thromboplastin time, APTT）。（3）記 錄兩組術后14 d內嚴重出血事件（靜脈血栓、非致命性的肺栓塞、大出血）、死亡率。（4）記錄兩組術后14 d引流量及患肢周徑、靜脈血流速度。（5）在術前與術后的第2 d、第5 d行血常規檢查，對患者血紅蛋白、紅細胞壓積水平進行記錄。

1.4 統計學分析

使用SPSS 19.0軟件進行統計分析，以（±s）形式錄入計量資料，成組設計t檢驗比較組內治療前后差異；計數資料比較采用χ2檢驗，卡方檢驗比較差異；P＜0.05歸為有統計學意義。

2 結果

2.1 阿哌沙班組、依諾肝素組術前、術后FBG比較

術前、術后1 d、7 d、1個月、2個月，阿哌沙班組、依諾肝素組FBG值采用統計學分析，無統計學意義（P＞0.05）；與術前比較，阿哌沙班組、依諾肝素組術后1 d、7 d、1個月、2個月FBG值采用統計學分析，無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 阿哌沙班組、依諾肝素組術前、術后FBG比較（±s，mmol/L）

時間 阿哌沙班組（n=20）依諾肝素組（n=20）t P術前 10.89±2.65 11.02±2.66 0.155 0.878術后1 d 10.88±2.62 11.03±2.67 0.179 0.859術后7 d 11.04±2.63 10.98±2.66 0.072 0.943術后1個月 10.96±2.60 10.95±2.65 0.012 0.991術后2個月 11.20±2.64 10.97±2.66 0.274 0.785

2.2 阿哌沙班組、依諾肝素組凝血功能指標比較

術后7 d、術后1個月、術后2個月，阿哌沙班組、依諾肝素組Fib、PT、APTT優于術前；術后1 d，阿哌沙班組Fib、PT、APTT優于術前，且優于依諾肝素組；各組間比較，無統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 阿哌沙班組、依諾肝素組凝血功能指標比較（±s）

表2 阿哌沙班組、依諾肝素組凝血功能指標比較（±s）

注：兩組同一時間比較aP＜0.05；與同組內術前比較bP＜0.05

分組 時間 Fib（g/L） PT（s） APTT（s）阿哌沙班組（n=20）術前 4.44±0.68 14.23±1.02 29.05±6.20術后1 d 3.85±0.59 12.88±1.03 33.10±6.23a術后7 d 3.88±0.61 12.76±1.05 33.01±6.31術后1個月 3.90±0.62 12.80±1.04 34.15±6.29術后2個月 3.82±0.63 12.66±1.05 34.52±6.30依諾肝素組（n=20）術前 4.37±0.66 14.31±1.01 28.96±6.03術后1 d 4.20±0.67 14.18±1.02 28.79±6.05術后7 d 3.91±0.66 13.05±1.04 32.47±6.18術后1個月 3.92±0.65 12.94±1.02 33.04±6.22術后2個月 3.84±0.60 12.88±1.03 33.77±6.24

2.3 阿哌沙班組、依諾肝素組嚴重出血事件和死亡率比較

阿哌沙班組、依諾肝素組術后14 d內均未發生大出血，隨訪2個月止，均無死亡病例。阿哌沙班組靜脈血栓發生率低于依諾肝素組，差異均具統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 阿哌沙班組、依諾肝素組嚴重出血事件比較[n（%）]

2.4 阿哌沙班組、依諾肝素組術后引流量、患肢周徑、靜脈血流速度比較

阿哌沙班組術后引流量、患肢周徑測量數據低于依諾肝素組，靜脈血流速度高于依諾肝素組，差異均具統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 術后引流量、患肢周徑、靜脈血流速度比較（±s）

表4 術后引流量、患肢周徑、靜脈血流速度比較（±s）

分組 術后引流量（mL）患肢周徑（cm）靜脈血流速度（cm/s）阿哌沙班組（n=20）429.63±89.54 36.28±5.71 24.29±3.12依諾肝素組（n=20）501.45±90.13 39.96±3.29 20.03±2.94 t 2.528 2.497 4.444 P 0.016 0.017 0.000

2.5 阿哌沙班組、依諾肝素組血常規指標比較

兩組術前與術后不同節點血紅蛋白與血小板計數測定數據相比，無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 阿哌沙班組、依諾肝素組血常規指標比較（±s）

表5 阿哌沙班組、依諾肝素組血常規指標比較（±s）

分組 血紅蛋白（g/L） 血小板計數（×10-9/L）術前 術后2 d 術后5 d 術前 術后2 d 術后5 d阿哌沙班組（n=20）128.94±12.18 105.49±12.87 92.78±11.24 218.97±21.29 232.65±19.32 265.98±18.17依諾肝素組（n=20）127.58±11.15 103.29±15.83 92.17±12.91 221.94±18.84 241.39±20.15 275.13±19.15 t 0.368 0.482 0.159 0.467 1.400 1.550 P 0.715 0.632 0.874 0.643 0.170 0.129

3 討論

相關研究提出，血栓形成的過程中，異常血流速度、血管損傷及血液凝血活性成分改變等為其中重要因素[2]。在髖關節置換術后，因麻醉、鎮痛、肌松劑等，患者下肢肌肉肌泵功能存在障礙，且術后患者需臥床靜養，活動時間減少，靜脈血液回流速度隨之減緩，因此易于發生靜脈血栓。另外，行髖關節置換術的過程中，雖不會對血管內皮造成直接損傷，但手術、骨水泥的應用等，均會間接造成血管內皮的損傷，誘發血栓形成。老年髖關節患者合并糖尿病，血液會處于高凝狀態，而手術創傷會誘發血小板的反應性變化，白細胞介素、腫瘤壞死因子等組織因子的釋放，可對血管內皮細胞產生刺激，減少血栓調節蛋白，增高血液黏度。術后若補液不夠充足，加之患者需禁食禁水，體內循環血量不足，以至于血液黏性進一步增高，誘導血栓形成。因此考慮在合并糖尿病的患者中髖關節置換術術后發生靜脈血栓的風險較高。對髖關節置換術術后靜脈血栓的預防尤為重要，抗凝藥物華法林、肝素、阿哌沙班等均為常用藥物，但各有優劣。如華法林易受外部因素干擾，這就決定了其藥學穩定性處于較差的狀態，最佳窗口較窄。肝素相對來說穩定性較高，但有研究稱其出血風險會有所增加，在腎功能不全老年患者中應用存在局限。阿哌沙班為Xa因子抑制劑，經口服后，具有較高的生物利用度，可選擇性阻斷Xa活性位點，且藥效發揮中無需抗凝血酶，具有更高的安全性和有效性。

本文結果與既往報道一致：季英等[3]報道阿哌沙班預防老年合并糖尿病患者髖關節置換術后靜脈血栓栓塞優于依諾肝素，同時對FBG、凝血功能無顯著影響；白云飛等[4]學者指出阿哌沙班用于正常骨折患者中，術后未發生靜脈血栓，發生率顯著低于依諾肝素治療組，學者同時發現依諾肝素增加了術后出血風險。依諾肝素分子質量較小，不容易被血小板第Ⅳ因子中和，機體的抗凝和纖溶作用可被增強；另其在特定抗凝條件中需有抗凝血酶Ⅲ才能發揮作用，療效較差。術后引流量及嚴重出血事件可有效觀察抗凝藥物的安全性，結果顯示阿哌沙班組和依諾肝素組術后引流量均在正常范圍內，未發生大出血事件，肺栓塞發生率較低，說明兩種抗凝藥物均較安全。同時，阿哌沙班組術后引流量顯著低于依諾肝素組，說明阿哌沙班安全性更高，不會增加其嚴重出血事件發生的風險。對于骨科大手術而言，其深靜脈血栓形成的高發期在術后的24 h，但危險性可持續3個月，凝血過程的持續激活可達4周之久。尤其是髖關節置換，其術后需行以抗凝預防的時限更長。依諾肝素為皮下注射方式用藥，無形中會影響患者的依從性，常中斷抗凝治療，導致靜脈血栓形成風險增強。而阿哌沙班是以口服途徑用藥，且無需行凝血指標的監測，對于深靜脈血栓的預防效果更強，故其應用前景更為廣泛。馮學烽等[5]在其研究中提出，將阿哌沙班于椎體成型術圍術期中應用，與低分子肝素組進行比較，結果顯示阿哌沙班的出血風險更低、腎功能影響輕微，可有效預防下肢靜脈血栓發生，且凝血功能不受影響。章維新等[6]將阿哌沙班于四肢創傷骨折術后應用，與低分子肝素抗凝效果相比，患者的靜脈血栓率、出血事件發生率均更低，凝血功能指標相近，提示阿哌沙班的應用安全性更高，效果更佳。

綜上所述，在髖關節置換術后的老年糖尿病患者的治療中，阿哌沙班較依諾肝素具有更明顯的預防深靜脈血栓形成的作用，其能有效改善患者凝血功能及靜脈血流速度，對血糖、血常規無顯著影響，安全性高，具備臨床廣泛推廣之價值。