糖尿病足患者骨代謝指標的特點及手術治療效果分析

王俊 何偉 張杭 尤巧英*

糖尿病足（diabetic foot，DF）是糖尿病患者嚴重的慢性并發癥之一，是多種并發癥在足部的集中反映，足部病變形式多種多樣，足潰瘍是最常見的表現形式[1］。有研究發現，約有25%的糖尿病患者會發生足潰瘍，40%～80%糖尿病足潰瘍患者會出現足部感染，且隨著病程進展，85%糖尿病足潰瘍合并感染患者需要被迫截趾，甚至截肢[2-3］。研究發現DF患者存在較高的骨質疏松發病率[4］，而骨質疏松由于骨膠原形成的影響，使骨基質改變，引起骨質屏障功能減退，導致骨髓炎遷延難愈[5］。但足部手術與骨代謝指標是否存在相關性，目前尚不能確定。本文探討手術與DF患者骨代謝指標的相關性及可能影響骨量改變的因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月至2021年1月本院糖尿病足患者80例為觀察組（DF組），同期普通糖尿病患者80例為對照組（NDF組）。DF組男61例，女19例；年齡（65.49±9.05）歲；病程（12.33±8.32）年。NDF組男58例，女22例；年齡（64.21±10.24）歲；病程（10.54±7.41）年。（1）納入標準：①糖尿病符合中國2型糖尿病防治指南（2020版）[6］相關診斷標準；②糖尿病足診斷符合2004年美國感染協會推薦診斷標準；③糖尿病足Wagner分級＞3級；④絕經后女性，年齡＞50歲男性。（2）排除標準：①嚴重心、肝、腎功能障礙；②1型糖尿病；③不配合隨訪；④懷孕或準備懷孕及哺乳期女性；⑤罹患惡性腫瘤病史；⑥合并代謝性骨病、甲狀腺功能異常、甲狀旁腺疾病、庫欣綜合征等內分泌疾病；⑦服用影響骨代謝的藥物。

1.2 方法 （1）收集資料：包括年齡、性別、病程、身高、體重相關參數，計算身重指數（BMI）。空腹抽取患者外周靜脈血5 mL，離心后收集上清液保存-20℃冰箱，檢測空腹血糖（FPG）、空腹C肽、空腹胰島素，計算胰島素抵抗穩態模型評估指數（HOMA-IR），HOMA-IR=空腹血糖值（FPG）×空腹胰島素值/22.5。全自動生化分析檢測包括三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、血鈣、血磷。高壓液相發測定糖化血紅蛋白（HbA1c）。酶聯免疫吸附法測定高敏C反應蛋白（hsCRP）、I型膠原羧基端肽特殊序列（beta C-terminal cross-linked telopeptides of type I collagen，-CTX）、I型膠原氨基端前肽（N-terminal propeptide of type I procollagen，PINP）、纖維蛋白原（Fib）。化學發光法檢測骨鈣素、堿性磷酸酶、25-（OH）D3水平。細胞免疫檢測法檢測白細胞（WBC）、血小板計數。血沉儀法測動態血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）。所有檢測均有本院檢驗科完成，全自動生化分析儀為日立HICTHI-7080，化學發光分析儀為羅氏Cobas 601電化學發光免疫分析儀。采用雙能X線密度儀（美國Lunar公司）測定腰椎、雙側股骨頸、股骨大轉子的測骨密度（bone mineral density，BMD）。（2）手術及隨訪：所有確診DF患者，綜合一般情況、感染水平及個人意愿等選擇足部手術或者內科保守治療。接受手術的患者，術前及術后1個月進行隨訪。內科保守治療患者住院及出院后1個月進行隨訪。隨訪內容包括一般資料、實驗室檢查及骨代謝指標。

1.3 統計學方法 采用SPSS 23.0統計軟件。符合正態分布計量資料以（±s）表示，組間比較用配對t檢驗，偏態分布用秩和檢驗。計數資料n（%）表示，用卡方檢驗。相關性分析采用Pearson檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料及生化指標比較 見表1。

表1 兩組一般資料及生化指標比較

2.2 兩組間骨代謝指標及BMD比較 見表2。

表2 兩組骨代謝指標及BMD比較（±s）

表2 兩組骨代謝指標及BMD比較（±s）

組別 -CTX（ng/mL）PINP（ng/mL）25-（OH）D3（nmol/L）骨鈣素（ng/mL）L2～4（g/cm2）股骨頸（g/cm2）NDF（n=80）0.63±0.25 52.90±4.34 56.03±20.27 10.89±2.19 0.82±0.11 0.83±0.15 DF（n=80）0.44±0.24 43.40±4.52 47.18±21.64 8.36±1.29 0.73±0.13 0.76±0.14 t值 0.022 6.194 3.591 1.932 3.542 0.219 P值 0.008 0.048 0.001 0.889 0.002 0.001

2.3 DF組骨代謝指標相關性分析 見表3。

表3 DF組骨代謝指標相關性分析

2.4 不同方式治療的DF患者隨訪前后生化及骨代謝指標變化 見表4。

表4 不同方式治療的DF患者隨訪前后生化及骨代謝指標變化（±s）

表4 不同方式治療的DF患者隨訪前后生化及骨代謝指標變化（±s）

注：與手術組術前比較，*P＜0.05

項目 手術組（n=40） t值 P值 保守治療組（n=40） t值 P值術前 術后 基線 隨訪BMI（kg/m2） 25.41±3.11 24.95±2.98 0.437 0.259 25.11±3.82 25.23±4.53 0.985 0.354 FPG（mmol/L） 10.28±4.81 7.06±3.01 3.304 0.002 10.42±2.06 8.12±3.54 3.170 0.003 HbA1c（%） 9.67±2.73 8.56±1.37 1.042 0.304 10.47±3.67 9.40±2.64 0.977 0.564 hsCRP（mg/L） 78.01±22.95 5.78±2.19 5.815 ＜0.001 72.61±19.17* 15.82±4.87 4.795 ＜0.001堿性磷酸酶（U/L） 87.82±30.15 72.85±16.14 2.513 0.014 93.58±32.12 87.45±17.84 1.891 0.058 WBC（109/L） 9.15±3.90 5.62±1.63 4.796 ＜0.001 11.09±4.90 8.13±3.56 2.214 0.030血小板（109/L） 302.12±93.46 210.06±62.94 4.694 ＜0.001 317.62±101.73 256±67.12 2.135 0.045 ESR（mm/H） 69.55±31.40 29.96±4.37 5.625 ＜0.001 61.07±22.5* 40.72±10.89 1.911 0.051 Fib（g/L） 5.82±1.45 3.67±0.72 6.379 ＜0.001 6.74±2.85 3.89±0.83 4.783 ＜0.001骨鈣素（ng/mL） 9.86±3.29 14.16±3.11 -1.952 0.049 8.86±3.13 10.83±3.56 -1.958 0.050 PINP（ng/mL） 40.68±19.53 64.42±11.21 -2.254 0.028 46.12±10.15 48.78±11.81 -0.327 0.147-CTX（ng/mL） 0.41±0.12 0.51±0.14 -1.959 0.050 0.47±0.19 0.49±0.11 -0.435 0.256 25-（OH）D3（nmol/L） 48.56±19.56 58.19±25.23 -2.010 0.043 45.51±22.54 52.32±22.85 -1.820 0.058

3 討論

糖尿病與骨質疏松之間的潛在聯系目前仍存在一定爭議，國外學者研究認為糖尿病患者的骨密度水平不低于甚至是高于健康人群[7］；我國學者研究顯示，糖尿病與骨質疏松患病率增加有關[8］，甚至有研究發現糖尿病患者罹患骨質疏松的風險是非糖尿病患者的2.5倍[9］。

目前國內支持糖尿病引起骨質疏松的病理機制可能有：（1）糖尿病患者由于飲食及胃腸功能改變，使得鈣、磷等電解質攝入減少，腎臟并發癥又使得腎臟排泄增加，引起血鈣、磷水平減少，繼而促進甲狀腺旁腺素增多，最終導致骨密度降低，引起骨質疏松[10-11］。（2）糖尿病患者常存在糖基化終末產物（advanced glycation end products，AGEs）增多，該類產物會抑制間充質干細胞增殖，阻止成骨分化，抑制成骨細胞生長[12］，同時AGEs可引起骨結構的改變，導致骨脆性增加和骨強度的降低[13］。（3）糖尿病存在胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）減少的情況，該因子是維持成骨細胞和破骨細胞的增殖代謝平衡的重要生長因子[14］。有研究證實，當IGF-1減少時，可使骨形成減少，骨密度降低，從而導致骨質疏松[15］。（4）糖尿病患者常合并有微血管并發癥，導致骨組織周圍微血管血流分布異常，血管壁基膜增厚，使骨組織血供不足，引起骨組織營養障礙和代謝異常，從而促進糖尿病患者骨質疏松的發生發展[16］。（5）糖尿病患者同時存在多種激素水平異常，包括雌激素及瘦素等激素水平下降，從而導致骨密度減少，易發生骨質疏松[17-19］。（6）BMI是糖尿病患者骨質疏松的獨立危險因素，WU等[20］研究顯示，低BMI易罹患骨質疏松。

糖尿病足是糖尿病患者由于合并神經、血管病變而導致下肢感染、潰瘍及深部組織破壞[1］。與糖尿病患者相比，除了上述危險因素以外，糖尿病足又存在局部及全身感染導致的骨質破壞、活動受限等影響因素。JANSEN等[21］認為，糖尿病足與骨質疏松之間存在聯系。BMD是目前臨床評估骨質疏松的主要方法，該檢查雖然可以直觀反映機體的骨質情況，但其變化常落后于骨代謝指標的變化，因此臨床上也通過骨代謝指標來反映骨代謝情況，為骨質疏松的發展趨勢提供預測依據[22］。研究認為，患者合并糖尿病并發癥時，骨密度可以正常，但骨代謝指標卻提示骨轉換水平降低[23］。因此骨形成指標-CTX和骨吸收指標PINP因其較好的敏感性和特異性，成為國際骨質疏松基金會推薦的參考標志物[24］。

本資料結果顯示，DF組FPG、HOMA-IR、HbA1c、hsCRP、堿性磷酸酶、WBC、血小板、ESR、Fib水平高于NDF組，而空腹胰島素、空腹C肽、-CTX、PINP、25-（OH）D3水平、腰椎L2～4、股骨頸處BMD均低于NDF組，上述情況提示DF組患者存在更嚴重的胰島素抵抗、糖代謝紊亂、炎癥狀態及骨代謝水平。通過以上這些不利因素的作用下，機體受到嚴重的骨代謝影響，從而加劇骨轉換水平，具體表現為骨轉換標志物-CTX、PINP的水平下降。同時DF組維生素D水平較NDF組水平低，進一步導致骨轉換水平下降。本資料中，DF組患者BMD水平比NDF組低，考慮除存在長期糖代謝毒性影響以外，局部足感染，甚至是全身感染也會加重患者胰島素抵抗的水平，進而影響胰島功能，導致骨轉換降低，骨膠原合成異常，引起BMD水平下降及骨質疏松形成。

Pearson相關性分析顯示，-CTX與PINP存在正相關性，PINP與骨鈣素存在正相關性，HbA1c、股骨頸、hsCRP、ESR存在負相關性。由此推測，由于長期血糖控制不佳、局部炎癥情況，甚至是骨髓炎的存在，干擾機體糖脂代謝，骨組織周圍神經血管等受到損傷，從而嚴重影響骨質的營養代謝，打破原有骨轉換的平衡，而骨轉換的降低，會增加骨質疏松及骨折的風險[25］。

關于DF患者是否需要手術治療，目前臨床上仍存在較大分歧。手術治療能在短期內明顯改善足部感染，但由于足趾切除后，足底壓力改變，存在較高的足病復發率；而保守治療能最大限度減少足型改變，一定程度減少足病復發率，但存在感染不能短期控制，病情遷延難愈可能[26-27］。本資料結果顯示，兩組FPG、hsCRP、WBC、血小板、Fib水平均逐漸降低，這得益于積極降糖、抗感染措施，使DF患足整體情況改善。同時發現手術組術后骨鈣素、-CTX、PINP、25-（OH）D3水平逐漸升高。考慮由于手術切除骨破壞明顯的足趾，短時間內對機體的胰島素抵抗、炎癥起到改善作用，從而一定程度上影響骨代謝水平，提高骨轉換率，增加骨膠原蛋白合成。這種改變可能與-CTX、PINP、25-（OH）D3水平有關，并在其中起到一定調節作用[28］。

綜上所述，長期未有效控制血糖，胰島素相對缺乏，DF患者骨代謝指標與單純糖尿病患者相比，有加重骨質疏松風險。手術治療相較于保守治療，能提高-CTX、PINP、25-（OH）D3水平，一定程度上影響骨轉換率。