司來帕格治療肺動脈高壓的快速衛生技術評估Δ

董文星，張 喆，王 江，許汝福，楚明明，張 蓉#（.陸軍軍醫大學第二附屬醫院藥劑科，重慶 400037；.陸軍軍醫大學第二附屬醫院心內科，重慶 400037）

肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）被稱為“心肺血管領域的癌癥”，患者主要表現為呼吸困難、疲勞、頭暈和胸痛，最終可發展為右心衰竭甚至死亡[1]?！吨袊蝿用}高壓診斷與治療指南（2021版）》指出，全球成人PAH的發病率約為2.4/百萬，患病率約為15/百萬，但我國PAH的流行病學數據尚不清楚[1]。

傳統藥物治療時代，PAH患者的生存率低、預后差；自靶向藥物在我國上市（2006年）后，PAH患者的生存率提升明顯[2]。治療PAH 的靶向藥物分為五大類，主要作用于內皮素途徑、一氧化氮途徑和前列環素途徑3條信號轉導通路[3]。作用于前列環素途徑的藥物包括前列環素類似物和前列環素受體激動劑，其中前列環素類似物（如依前列醇、曲前列尼爾、伊洛前列素）多經靜脈或皮下途徑給藥，是WHO 心功能Ⅳ級PAH 患者的首選治療藥物[4]。司來帕格是首個前列環素受體激動劑，雖作用于前列環素途徑，但沒有典型的前列環素結構，且該藥及其主要活性代謝物只對前列環素受體具有高度靶向性，而對其他前列腺素受體無作用[5]，因此從理論上講，司來帕格致前列腺素相關不良反應的發生風險低于前列環素類似物[6]。司來帕格于2018年在我國上市，同年被國家藥品監管部門納入優先審評審批品種名單，被批準用于PAH（WHO 第1 組）的治療。作為目前國內唯一作用于前列環素途徑的口服藥物，司來帕格具有明顯的劑型優勢，但其與作用于相同通路的前列環素類似物相比，是否存在臨床療效和經濟性差異尚不明確?；诖?，本研究使用快速衛生技術評估的方法，對司來帕格治療PAH 的療效、安全性和經濟性進行評估，以期為醫療決策提供參考，也為臨床研究提供思路。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究對象 本研究納入的患者均為PAH 患者（WHO第1組）[7]。

1.1.2 干預措施 試驗組患者給予包含司來帕格的治療方案；對照組患者給予安慰劑或其他靶向藥物，如內皮素受體拮抗劑（endothelin receptor antagonists，ERA）、磷酸二酯酶5 抑制劑（phosphodiesterase 5 inhibitors，PDE5i）、可溶性鳥苷酸環化酶（soluble guanylate cyclase stimulators，sGCs）激動劑、前列環素類似物等；兩組患者的用藥劑量、療程和給藥途徑均不限。

1.1.3 結局指標 （1）有效性指標包括：運動耐量指標[6 分鐘步行距離（6-minute walking distance，6MWD）、WHO心功能分級改善]、血流動力學指標[平均肺動脈壓（mean pulmonaryarterial pressure，mPAP）、肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）、心臟指數]和臨床事件指標（全因死亡率、臨床事件惡化率、住院治療率）。（2）安全性指標包括：嚴重不良事件（serious adverse events，SAEs）發生率、一般不良事件（adverse events，AEs）發生率、因無法耐受不良反應停藥發生率。（3）經濟性指標包括：增量成本-效果比或增量成本-效用比（incremental cost-utility ratio，ICUR）。

1.1.4 研究類型 本研究納入的文獻類型包括衛生技術評估（health technology assessment，HTA）報告、系統評價（systematic review，SR）/Meta 分析、藥物經濟學研究。語種限定為中文和英文。

1.1.5 排除標準 本研究的排除標準包括：（1）除PAH外，還包含肺高血壓（pulmonary hypertension，PH）等其他臨床分類的文獻；（2）干預措施不包含司來帕格的文獻；（3）未納入上述結局指標的文獻；（4）無法獲取全文或重復的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、Epistemonikos、SinoMed、中國知網、維普網、萬方數據、中國生物醫學文獻數據庫、國內外HTA機構官方網站及相關數據庫，同時手工檢索納入研究的參考文獻。中文檢索詞為“司來帕格”“優拓比”；英文檢索詞為“selexipag”“Uptravi”。采用主題詞和自由詞相結合的檢索方式，檢索時限均為各數據庫建庫起至2022年3月。

1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價

由2名研究者獨立篩選文獻并交叉核對。通過閱讀標題和摘要進行初篩，在排除明顯不相關的文獻后，閱讀全文并最終判斷是否納入。若出現分歧，則咨詢第3位研究者。提取資料包括第一作者及發表時間、研究方法和目的、研究類型、研究數量、患者例數、干預措施、結局指標等。采用國際衛生技術評估組織協會制定的衛生技術評估一覽表（HTA checklist）評價納入HTA 報告的質量[8]，采用系統性評價方法學質量評估工具（A measurement tool to assess systematic reviews，AMSTAR）評價納入SR/Meta 分析的質量[9]，采用衛生經濟學評價報告標準共識（Consolidated health economic evaluation reporting standards，CHEERS）評價納入經濟學研究的質量[10]。

1.4 數據分析

對于納入研究的結果進行描述性分析。納入的指標以危險比（risk ratio，RR）、比值比（odds ratio，OR）、均數差（mean difference，MD）、加權均數差（weighted mean difference，WMD）、95%置信區間（confidence interval，CI）表示。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

初檢獲得相關文獻1 556篇；經閱讀摘要、標題及全文后，最終納入7篇文獻，其中6篇為Meta分析[11-16]、1篇為藥物經濟學研究[17]。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征

6 篇Meta 分析均只納入了兩項相同的隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs）[11-16]，分別為Simonneau 等[18]和Sitbon 等[19]的研究。納入文獻的基本特征見表1（背景治療指ERA 和/或PDE5i，納入文獻在描述結論時均將干預措施表達為司來帕格）。

1 篇藥物經濟學研究由加拿大藥品和衛生技術局（Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health，CADTH）于2017 年發布，該研究從醫療支付方角度出發，基于Markov模型，利用GRIPHON試驗的結局指標，采用成本-效用分析方法就司來帕格聯合ERA 和/或PDE5i 對比安慰劑聯合ERA 和/或PDE5i 的經濟性進行了評價[17]。

圖1 文獻篩選流程圖

2.3 納入文獻的質量評價

AMSTAR 評價結果顯示，4 篇為高質量文獻[11，13-15]，2篇為低質量文獻[12，16]；CHEERS評價結果顯示，1篇藥物經濟學研究質量較好[17]。結果見表2、表3。

表1 納入Meta分析的基本特征

2.4 有效性評價

2.4.1 運動耐量指標 （1）6MWD：5 篇Meta 分析報道了6MWD[11-12，14-16]。結果顯示，司來帕格可增加患者的6MWD[MD＝14，95%CI（3.4，24.0），P＜0.05][15]；雖然與安慰劑相比，其他靶向藥物（ERA、PDE5i、前列環素類似物、利奧西呱）均可增加患者的6MWD，但差異均無統計學意義（P＞0.05）[11，16]。

（2）WHO 心功能分級改善：3 篇Meta 分析報道了WHO 心功能分級改善[11，13，16]。結果顯示，司來帕格可改善患者的WHO 心功能分級[OR＝1.55，95%CI（1.11，2.18），P＜0.05]；與司來帕格比較，靜脈/皮下給予前列環素類似物可改善患者的WHO 心功能分級[OR＝3.26，95%CI（1.27，8.41），P＜0.05][11]；其他靶向藥物與司來帕格比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）[11，16]。

2.4.2 血流動力學指標 （1）mPAP：1篇Meta分析報道了mPAP[16]。結果顯示，司來帕格對患者mPAP的影響無統計學意義[WMD＝-7.40，95%CI（-17.65，2.85），P＞0.05]；與其他靶向藥物比較，差異亦無統計學意義（P＞0.05）[16]。

（2）PVR：1 篇Meta 分析報道了PVR[12]。結果顯示，與曲前列尼爾比較，司來帕格可降低患者的PVR[MD＝-350.14，95%CI（-630.46，-74.77），P＜0.05]；但與其他靶向藥物比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）[12]。

（3）心臟指數：2 篇Meta 分析報道了心臟指數[12，15]。結果顯示，司來帕格可改善患者的心臟指數[WMD＝0.5，95%CI（0.3，0.7），P＜0.05][15]；但與其他靶向藥物比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）[12，15]。

2.4.3 臨床事件指標 （1）全因死亡率：5 篇Meta 分析報道了全因死亡率[11-13，15-16]。結果顯示，司來帕格對全因死亡率的影響無統計學意義[RR＝1.58，95%CI（0.88，2.82），P＞0.05][11]；與靜脈/皮下給予前列環素類似物比較，該藥可增加患者的全因死亡率[OR＝2.75，95%CI（1.18，6.40），P＜0.05][11-12，16]；與其他靶向藥物比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）[11-13，15-16]。

（2）臨床事件惡化率和住院治療率：3 篇Meta 分析均報道了臨床事件惡化率和住院治療率[11-13]。結果顯示，司來帕格可顯著降低患者的臨床事件惡化率[OR＝0.65，95%CI（0.55，0.77），P＜0.05]和住院治療率[OR＝0.73，95%CI（0.56，0.95），P＜0.05][11]；但與其他靶向藥物比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）[11-13]。

2.5 安全性評價

2.5.1 SAEs 發生率 2 篇Meta 分析報道了SAEs 發生率[12，16]。結果顯示，司來帕格對SAEs的影響無統計學意義[OR＝0.82，95%CI（0.42，1.32），P＞0.05][12]；與其他靶向藥物比較，差異亦無統計學意義（P＞0.05）[16]。

表2 納入Meta分析的質量評價結果

表3 納入藥物經濟學研究的質量評價結果

2.5.2 AEs 發生率 2 篇Meta 分析報道了AEs 發生率[14，16]。結果顯示，司來帕格可增加患者的AEs 發生率（表4）[14]；但與其他靶向藥物比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）[16]。

表4 AEs發生率結果

2.5.3 因無法耐受不良反應停藥發生率 5 篇Meta 分析報道了因無法耐受不良反應停藥發生率[11-15]。結果顯示，司來帕格可增加患者的因無法耐受不良反應停藥發生率[OR＝2.01，95%CI（1.40，2.87），P＜0.05][11]；與PDE5i[OR＝2.61，95%CI（1.10，6.21），P＜0.05]、利奧西呱[OR＝4.07，95%CI（1.21，13.75），P＜0.05]比較，司來帕格可增加患者的因無法耐受不良反應停藥發生率[11]；但與其他靶向藥物比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）[12-15]。

2.6 經濟學評價

1 篇藥物經濟學研究從醫療支付方的角度出發，利用GRIPHON 試驗的臨床結果進行了成本-效用分析[17]。該研究模擬了PAH患者在ERA和/或PDE5i作為背景治療的基礎上，接受司來帕格治療的疾病進程，模擬時長為30年，計算該藥在加拿大的經濟性。結果顯示，當司來帕格成本為64.166 7 美元/片時，對于使用該藥的WHO心功能Ⅱ～Ⅲ級的PAH患者，每獲得1個質量調整生命年（quality-adjusted life year，QALY）需支付485 000美元，即ICUR 為485 000 美元/QALY，高于2015 年加拿大的意愿支付閾值（50 000美元），故認為該治療方案不具有經濟性。

3 討論

3.1 有效性和安全性

本研究結果顯示，司來帕格可改善PAH患者的運動耐量指標（增加6MWD，改善WHO 心功能分級）和血流動力學指標（降低PVR，改善心臟指數），降低臨床事件惡化率和住院治療率，但對于mPAP 和全因死亡率的影響無統計學意義。與其他靶向藥物比較的結果顯示，司來帕格與ERA、PDE5i、利奧西呱對PAH 患者運動耐量指標、血流動力學指標和臨床事件發生率的影響總體無差異。司來帕格可增加患者面部潮紅、下頜疼痛、頭痛、四肢疼痛、腹瀉、嘔吐和惡心的發生率和因無法耐受不良反應停藥的發生率，但對于SAEs 發生率的影響無統計學意義；此外，司來帕格、ERA、PDE5i、前列環素類似物和利奧西呱對患者AEs、SAEs發生率和因不良反應停藥發生率的影響亦無明顯差異。

本研究結果發現，司來帕格與前列環素類似物的臨床療效存在以下差異：（1）在改善WHO心功能和降低全因死亡率方面，靜脈/皮下使用前列環素類似物的效果優于司來帕格，因此對于高危PAH 患者，聯合治療時可靜脈/皮下使用前列環素類似物；（2）在降低PVR 方面，司來帕格的效果優于曲前列尼爾。

3.2 經濟性

目前關于司來帕格治療PAH的經濟學研究較少，尚缺少針對我國人群的藥物經濟學研究。由于各國在臨床實踐、藥品價格和意愿支付閾值方面均存在差異，因此應謹慎解讀本研究關于司來帕格治療PAH 不具有經濟性的結論。

3.3 本研究的局限性

盡管本研究進行了全面的文獻檢索，但受限于PAH患病率低和司來帕格上市時間短等關鍵因素，本研究尚存在以下不足：（1）納入的研究較少，且尚未檢索到HTA的中、英文文獻；（2）納入的研究中，有2 篇Meta 分析未進行發表偏倚分析，為低質量文獻[12，16]；（3）納入的6 篇Meta分析的基礎數據來源于相同的2項RCTs[18-19]，由于發表時間關系，2021 年公布的TRITON 試驗[20]未被納入到上述Meta分析中。

綜上所述，司來帕格可改善PAH 患者的運動耐量、血流動力學指標，降低臨床惡化事件發生率和住院治療率；前列環素類似物在改善WHO 心功能分級和降低全因死亡率方面表現更優。目前，尚需進一步開展司來帕格和前列環素類藥物在真實世界中療效和經濟性的對

比研究。