曲妥珠單抗生物類似藥對比原研藥治療HER-2陽性乳腺癌有效性和安全性的Meta分析Δ

鄧為上，李夢婷，胡 佳，楊森森，陳吉生（廣東藥科大學附屬第一醫院臨床藥學重點專科，廣州 510080）

2020 年，全球乳腺癌新發病例高達226 萬例，超過了肺癌的220 萬例，成為全球第一大癌[1]。乳腺癌的分子分型包括人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）陽性、HER-2陰性、三陰型、管腔A（Luminal A）型、Luminal B 型，不同類型乳腺癌的治療方法和患者預后具有一定差異[2]。其中，HER-2 陽性患者占乳腺癌患者的20%～30%[3]。由于HER-2陽性乳腺癌的惡性程度較高，患者預后較差，常規放、化療的特異性低，因此其診治一直是相關研究的熱點。曲妥珠單抗是一種由重組DNA衍生而成的人源化單克隆抗體靶向藥物，能特異性地作用于HER-2，抑制依賴HER-2 的腫瘤細胞的增殖和存活，能極大地提高HER-2陽性患者的生存獲益。然而，曲妥珠單抗在給患者帶來治療獲益的同時，也帶來了巨額的治療支出，昂貴的價格限制了該藥的使用。

隨著原研藥專利保護到期，曲妥珠單抗生物類似藥（包括韓國的CT-P6、俄羅斯的BCD-022、新加坡的HD201 和我國的HLX02 等生物類似藥）已獲批上市[4]。生物類似藥是指在質量、安全性和有效性方面與已獲準注冊的原研藥具有相似性的治療用生物制品，但由于生物類似藥存在多種翻譯后修飾形式，使其無法完全精確復制原研藥的結構和功能[5]。基于此，本研究擬系統評價曲妥珠單抗生物類似藥與其原研藥的有效性和安全性，旨在為臨床治療提供循證證據（本研究已在國際前瞻性系統綜述登記數據庫中注冊登記，注冊號為CRD42021281383）。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 本研究納入的文獻類型為國內外公開發表的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；語種不限。

1.1.2 研究對象 納入的患者均為HER-2陽性乳腺癌；種族、國籍、臨床分期均不限；年齡≥18 歲；均符合中國臨床腫瘤學會或美國國立綜合癌癥網絡公布的乳腺癌診斷標準[6-7]。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予曲妥珠單抗生物類似藥；對照組患者給予曲妥珠單抗原研藥。藥物用法用量不限。

1.1.4 結局指標 結局指標包括——（1）客觀緩解率（objective response rate，ORR）；（2）病理完全緩解率（pathologic complete response，pCR）；（3）生存人群比例：無進展生存（progression free survival，PFS）人群比例和總生存（overall survival，OS）人群比例；（4）免疫原性：抗藥抗體（anti-drug antibody，ADA）陽性率、中和抗體（neutralizing antibody，Nab）陽性率；（5）不良反應發生率。

1.1.5 排除標準 排除標準包括：（1）重復發表的文獻；（2）數據不完整的文獻；（3）曲妥珠單抗生物類似藥或原研藥在治療中發生臨床互換的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中國期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、維普網和萬方數據。中文檢索詞為“曲妥珠單抗生物類似藥/國產曲妥珠單抗”“曲妥珠單抗原研藥”“赫賽汀”“HER-2 陽性乳腺癌”“人表皮生長因子受體2 陽性乳腺癌”；英文檢索詞為“trastuzumab”“Herceptin”“biosimilar pharmaceuticals/biosimilars”“subsequent entry biologics”“HER-2 positive breast cancer”“human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer”“HER2+breast cancer”。同時，手工檢索Clinical-Trials.gov、中國臨床試驗中心等數據庫和相關文獻的參考文獻以獲得相關研究。采用主題詞和自由詞相結合的檢索方式，檢索時限均為2015年1月至2022年1月。

1.3 資料提取和質量評價

由2 位研究者按納入與排除標準篩選文獻，如遇分歧，則由第3位研究者裁決。提取信息包括第一作者、發表年份、臨床試驗注冊號、干預措施、結局指標等。采用Cochrane 系統評價員手冊5.1.0 推薦的偏倚風險評估工具對納入文獻質量進行評價，具體包括：隨機方法、分配隱藏、試驗盲法的實施、結果數據的完整性、其他偏倚來源。每個條目均分為“高偏倚風險”“低偏倚風險”“不清楚”[8]。

1.4 統計學方法

采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）及其95%置信區間（confidence interval，CI）表示。采用Q檢驗評估研究間的異質性，當P＜0.1 或I2＞50%，表示各研究間有異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析；反之，則采用固定效應模型進行Meta分析。應用RevMan 5.4軟件通過變換Meta分析效應模型來進行敏感性分析，若模型變換后得到的結果未發生翻轉，表明Meta分析結果穩健。應用RevMan 5.4 軟件對納入研究數大于10 篇的指標進行發表偏倚分析。

2 結果

2.1 文獻篩選流程與納入研究基本信息

初檢共獲得相關文獻436 篇。經閱讀標題、摘要及全文后，最終納入11 篇文獻[9-19]，共計5 812 例患者，其中試驗組2 931例、對照組2 881例。文獻篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的質量評價結果

所有研究均為RCT[9-19]，8項研究報道了具體的隨機方法和分配隱藏方案[9-12，14-15，17-18]，3 項研究僅提及隨機[13，16，19]；6 項研究采用了雙盲方案[9-10，12，14，17-18]，4 項研究未報道是否實施了盲法方案[11，13，16，19]，1 項研究采用開放式標簽[15]。結果見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 ORR 9 項研究報道了ORR[11-19]，包括8 項意向性治療分配人群（intention-to-treat population，ITT）的ORR[11-12，14-19]和5 項按完成方案分配人群（per-protocol population，PP）的ORR[11-13，15，18]。Meta分析結果顯示，兩組ITT 的ORR[RR＝1.02，95%CI（0.99，1.06），P＝0.19]、PP 的ORR[RR＝1.03，95%CI（0.99，1.06），P＝0.14]比較，差異均無統計學意義。結果見圖4（因ITT為按照設計方案納入人群，包含了失訪、脫落等患者，故ITT例數與表1 不一致；PP 為按照完成方案納入人群，排除了失訪、脫落等患者，故PP例數與表1不一致）。

表1 納入研究基本信息

圖2 偏倚風險條形圖

圖3 偏倚風險總圖

圖4 ORR的Meta分析森林圖

2.3.2 pCR 6 項研究報道了pCR[9-11，13，18-19]，各研究間有統計學異質性（P＝0.07，I2＝52%），采用隨機效性模型進行Meta 分析，結果見圖5。Meta 分析結果顯示，兩組患者的pCR[RR＝1.06，95%CI（0.95，1.18），P＝0.30]比較，差異無統計學意義（因部分研究均排除了失訪患者，故例數與表1不同）。

圖5 pCR的Meta分析森林圖

2.3.3 生存人群比例 7 項研究報道了PFS 人群比例[10-12，14-17]，9項研究報道了OS人群比例[10-12，14-19]。兩組的PFS 人群比例[RR＝1.01，95%CI（0.96，1.05），P＝0.77]、OS 人群比例[RR＝1.01，95%CI（0.99，1.02），P＝0.50]比較，差異均無統計學意義。結果見圖6、圖7（因部分研究排除了失訪患者，故例數與表1不同）。

圖6 PFS人群比例的Meta分析森林圖

圖7 OS人群比例的Meta分析森林圖

2.3.4 免疫原性 7 項研究報道了ADA 陽性率[9-13，17-18]，8 項 研 究 報 道 了Nab 陽 性 率[9-13，16-18]。Meta分析結果顯示，兩組患者的ADA 陽性率[RR＝1.21，95%CI（0.61，2.38），P＝0.59]、Nab 陽性率[RR＝0.97，95%CI（0.39，2.44），P＝0.95]比較，差異均無統計學意義。結果見圖8、圖9（因部分研究排除了失訪患者，故例數與表1不同）。

圖8 ADA陽性率的Meta分析森林圖

圖9 Nab陽性率的Meta分析森林圖

2.3.5 不良反應發生率 Meta分析結果顯示，兩組患者多種不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結果見表2。

2.4 敏感性分析

經轉換效應模型后，所有結局指標的Meta分析結果均未發生翻轉，提示Meta分析結果穩健。

表2 不良反應發生率的Meta分析結果

2.5 發表偏倚分析

以任何治療-緊急不良反應發生率和任何嚴重的治療-緊急不良反應發生率為指標進行發表偏倚分析。結果顯示，各研究散點均分布在倒漏斗圖的兩側，基本位于95%CI 內，表明本研究存在發表偏倚的可能性較小，結果見圖10（任何嚴重的治療-緊急不良反應發生率發表偏倚所得結果類似，故圖略）。

圖10 任何治療-緊急不良反應發生率的倒漏斗圖

3 討論

我國生物類似藥的發展處于起步階段，患者對生物類似藥的了解尚淺，因此利用真實世界數據來比較生物類似藥與原研藥的療效和安全性是十分必要的。ORR是抗腫瘤生物類似藥比較研究的臨床終點之一，其信息豐富且具有足夠的敏感性；pCR作為乳腺癌新輔助化療的評估指標，也是判斷患者是否臨床長期生存獲益的預后因子之一[20]。本研究結果顯示，在療效方面，曲妥珠單抗生物類似藥使用者的ORR、pCR與原研藥使用者比較，差異均無統計學意義。在安全性方面，兩組患者的免疫原性、不良反應發生率比較，差異均無統計學意義。

綜上所述，曲妥珠單抗生物類似藥與原研藥的療效和安全性均相當。本研究的局限性為：（1）部分研究僅將隨機化方法描述為隨機，無法確定其隨機化方法是否適當，甚至有研究為開放標簽，容易導致選擇偏倚；（2）僅納入RCT，其受試者往往經過嚴格的篩選，具有一定的限制，而在實際臨床中患者具有明顯的個體差異，故本研究所得結論還需更多嚴格設計、長期隨訪、更大規模的前瞻性雙盲RCT或真實世界數據證實。