轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變心肌病的早期診斷線索和流程

張 健

轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變心肌病(ATTRCM)亦稱為轉甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變(ATTRCA)，是錯誤折疊的轉甲狀腺素蛋白(TTR)形成不溶性纖維，沉積在器官和組織中，破壞正常的器官組織結構導致功能障礙[1]。ATTRCM是一種進行性全身性疾病，可分為遺傳型TTR淀樣變心肌病(ATTRm)或野生型TTR淀粉樣變心肌病(ATTRwt)[1]。病人的臨床表現異質性強、累及系統多，預后取決于疾病類型、年齡、累及器官、共病，特別是診斷前癥狀持續的時間[2]。目前，對這類疾病的認識不足，常出現誤診或漏診，致使延誤治療而預后較差。早期診斷對于提升療效、改善病人的預后尤為關鍵[3]。同時，鑒于中醫對此尚無明確描述，從中醫藥的角度積極介入并進行診治的研究具有重要的臨床意義。

1 TTR的生理功能[4]

TTR是一種由4個富含β-折疊鏈的單體組成的四聚體蛋白，是運輸甲狀腺素和全息視黃醇結合蛋白的載體蛋白。TTR主要在肝臟合成，此外約有不到5%是在大腦脈絡叢和視網膜色素上皮細胞中合成的。在行為、認知、神經再生和軸突生長中，TTR有非常重要的作用。在該淀粉樣變中，由于單一氨基酸取代及四聚體解離，單體發生錯誤折疊和聚集形成不溶性的纖維沉積到組織和器官，導致多系統功能障礙，臨床表現見于心臟、肌肉骨骼系統、周圍神經系統和自主神經系統。

2 ATTRCM的分型

ATTRCM一般分為無基因突變的ATTRwt和存在基因突變的ATTRm。ATTRwt以往稱為老年性心臟淀粉樣變性，或老年性系統性淀粉樣變性。ATTRm有3種表型，分別是家族性淀粉樣多發性神經病(FAP)、家族性淀粉樣心肌病(FAC)和家族性軟腦膜淀粉樣變性(FLA)，其中FAP最常見，表現為心肌病變合并神經系統病變；FAC次之，以單純的心肌病變為主，主要表現為心力衰竭、頑固性心律失常和傳導阻滯；FLA少見，在軟腦膜的小動脈和靜脈的中膜和外膜可觀察到淀粉樣蛋白沉積，可誘發腦血管意外，導致各種中樞神經功能障礙，如痙攣性癱瘓、共濟失調和癡呆[5]。

3 ATTRCM的基因突變特點

國際上報道的TTR突變已超過80個，其中V30M是全球報告最頻繁的突變類型，是葡萄牙、瑞典和日本FAP病人發生突變的最常見基因，在美國為第二常見突變基因[6]。V30M突變分為早發性和遲發性，早發性病人在50歲之前發病，外顯率高，主要表現為體表感覺異常和直立性低血壓等自主神經功能障礙，且易發生嚴重的心臟傳導阻滯；遲發性病人通常在60歲之后發病，無家族史，其臨床特征包括低外顯率，感覺異常以及較輕的自主神經功能障礙，而以心臟病變為主，可出現心臟傳導阻滯和心力衰竭[7]。Val122Ile是引起FAC最常見的突變類型[8]。在美國誘導ATTRm的第2個最常見的突變是Thr60Ala，其腕管綜合征的發生率高達70%[9]。THAOS研究顯示，Leu111Met和Ile68Leu也是誘導ATTRm的兩個重要突變類型，分別發生在丹麥和意大利[3]。

4 ATTRCM的發病率和自然病程

ATTRm分布范圍廣且突變率存在地區差異，故目前尚無準確的流行病學統計數據，估計全球ATTRm的年發病例數為4萬～5萬例[10]。一項入選266例ATTRCM病人的研究中，男性病人為212例，占80%[11]。一項年齡超過85歲老年人的尸檢研究結果發現，ATTRwt的發病率為25%[12]。在一系列ATTRCM手術病理標本中發現，ATTRm占36%，ATTRwt占64%[13]。

ATTRCM的臨床病程包括進展性心力衰竭、心律失常和傳導系統疾病，后兩者可能在心力衰竭發病前數年就已出現；與ATTRm相比，在ATTRwt中更易發生心臟傳導功能的障礙，其中約三分之一的病人需植入永久起搏器；在ATTRwt病人中房性心律失常較ATTRm更常見，多數ATTRwt病人可出現持續性心房顫動，故發生腦栓塞和心內血栓的風險都會明顯增加[14]。一項超過100例ATTRwt病人的系列研究發現，出現癥狀后的中位生存期為6.07年；肌鈣蛋白升高、需要植入起搏器以及心功能差是生存期縮短的主要預測因素[15]。大多數研究結果提示，未經治療的ATTRwt病人確診后的中位生存期約為3.5年，病人確診時疾病所處的階段和病情的嚴重程度決定了中位生存期的長短[16]。ATTRm型心肌病變或外周和自主神經病變之間有重疊[6]。多數研究報道ATTRm合并多發性神經病變的病人其中位生存期為8～10年，而心力衰竭確診后則為2.5～3.5年[6]。

5 ATTRCM的臨床特點和診斷線索

5.1 年齡特點 THAOS研究顯示，ATTRm病人中72%為男性，ATTRwt病人中99%為男性，確診時的平均年齡為74歲[17]。幾項尸檢研究發現，在ATTRwt病人中心臟受累的發生率隨年齡的增大而增加，在>80歲的老年人中發生率為20%～25%，在>95歲的老年人群中則高達37%[12]。一項尸檢研究表明，入選對照組的131例標本中，有7例(占5%)發現淀粉樣沉積；在109例射血分數保留的心力衰竭(HFpEF)(生前未懷疑有淀粉樣變)標本中，有18例(占17%)發現淀粉樣沉積[18]。西班牙的一項前瞻性研究對>60歲的HFpEF病人采用99mTc-DPD進行心肌核素掃描，結果發現約13%的病人確診為ATTRwt[19]。故>60歲的男性HFpEF病人需進行ATTRwt篩查。

5.2 主動脈瓣狹窄 Kristen等[20]的一項研究顯示，手術切除的心臟瓣膜中，病理結果顯示主動脈瓣淀粉樣蛋白沉積比例高達74%，動脈粥樣硬化(AS)的壓力負荷過重對心室重構產生的有害影響可能是導致或加重TTR淀粉樣蛋白在瓣膜中沉積的主要因素。但是ATTRCM與AS孰因孰果尚不明確。一項151例行經導管主動脈瓣置換術(TAVR)治療的回顧性研究結果顯示，16%的重度AS病人確診為ATTRCM[21]。Galat等[22]在老年病人中對中重度AS和ATTRCM的關系進行了研究，提示在老年、低血流速度、低跨瓣壓差的主動脈狹窄病人中，若并存腕管綜合征和/或心功能Ⅲ級或Ⅳ級，N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)和肌鈣蛋白升高時應高度懷疑是否合并ATTRCM。

5.3 腕管綜合征和腰椎管狹窄 腕管內屈肌韌帶和腱鞘組織內TTR淀粉樣變性纖維的沉積導致正中神經受到壓迫與刺激引起腕管綜合征，可出現指端感覺異常及神經肌肉營養障礙等癥狀，約有50%的ATTRwt病人出現腕管綜合征，其手部癥狀通常比心臟受累早5～10年，往往是這類病人的初發臨床表現，故有必要對這部分病人進行ATTRCM的篩查[23]。腰椎管狹窄主要與ATTRwt相關，淀粉樣沉積可導致黃韌帶增厚，造成椎管的壓縮和狹窄[24]。接受椎管狹窄手術的老年病人中黃韌帶淀粉樣蛋白沉積的發病率為45%～96%，并隨著年齡的增長而升高[25]。ATTRwt病人中有33%的病例會發生肱二頭肌腱遠端自發性斷裂[26]。

5.4 周圍神經病變 淀粉樣神經病變是一種典型的對稱性，運動、感覺(大和小)和自主神經纖維受累的軸突多發性神經病，表現為體位性低血壓、汗液異常、尿失禁、勃起功能障礙、腹瀉和便秘交替以及體位性暈厥[27]。所有患有淀粉樣外周或自主神經病變的病人都需要對心臟是否受累進行篩查。

6 輔助檢查在ATTRCM診斷中的價值

6.1 心電圖(ECG) 左心室肥厚合并肢體導聯QRS波群低電壓是心臟淀粉樣變心電圖比較特征的改變[1]。5%～40%的ATTRCM病人心電圖表現為典型的QRS波群低電壓，65%的病人可表現為R波遞增不良的QS假性梗死圖形，36%的病人出現心房顫動，就平均左心室室壁厚度而言，ATTRwt高于ATTRm，且ATTRm僅有25%的病人表現為典型的QRS波群低電壓[28]。因此，QRS波群低電壓在ATTRCM的篩查中并不可靠。房室傳導阻滯也可以是ATTRCM的首發表現，淀粉樣蛋白沉積在竇房結和房室結導致心臟傳導障礙，必要時需植入起搏器[28-29]。

6.2 超聲心動圖[30-31]超聲心動圖顯示心臟結構特征是心肌肥厚，回聲呈粗糙的顆粒樣，形容為“火花征或滿天星”，但敏感度和特異性不強；心臟功能的特點是有嚴重的限制性(舒張)功能障礙，其超聲的典型表現多見于晚期病人，需要與其他導致心肌肥厚或舒張功能障礙的疾病，如肥厚型心肌病等鑒別[30]。在老年ATTRwt的病人中，20%～25%的病例心臟超聲心動圖有非對稱的室間隔增厚表現，ATTRCM偶爾也可表現為動態的左心室流出道梗阻，易被誤診為梗阻性肥厚型心肌病，ATTRCM的心臟超聲有時表現更為均勻的室壁厚度增加，心室容積縮小(向心性肥厚)，應與高血壓性心臟病鑒別。引入一些新的技術手段在疾病早期對ATTRCM和肥厚型心肌病進行鑒別至關重要。心肌應變反應心肌的形變能力，二維斑點追蹤技術(2D-STI)通過定量評估左心室各個節段及整體心肌縱向應變，從而可以更加敏感地反映ATTRCM的縱向收縮功能改變，表現為左心室心尖段到基底段縱向峰值應變減低，左心室整體及局部縱向心肌收縮功能顯著減低。定量測定心尖段、基底段和中間段的心肌收縮期縱向應變峰值(LS)，計算心尖段/基底段或心尖段/基底段+中間段的比值可較為準確地與肥厚型心肌病等病因所致的心肌肥厚進行鑒別。一項包括29例ATTRwt和19例ATTRm病人的研究中，入選病人的左心室厚度均>12 mm，與ATTRm相比，ATTRwt的雙室擴大更為明顯、室壁厚度更厚、射血分數和心肌縱向應變更低。

6.3 心血管核磁共振(CMR) CMR的釓對比劑延遲對比增強(LGE)已廣泛用于心臟淀粉樣變的診斷，其敏感性為80%，特異性為94%，陽性預測值為92%，陰性預測值為85%[32]。CMR在心臟淀粉樣變與肥厚性心肌病和高血壓性心臟病的鑒別診斷中有一定的價值。Dungu等[33]運用CMR對入選的46例免疫球蛋白輕鏈(AL)型和51例ATTR病人進行了研究，結果顯示，ATTR 病人的左室質量明顯大于AL病人(228 g比167 g)，ATTR病人延遲增強范圍更廣泛，約90%的病人可表現為透壁增強，而AL病人中僅有37%可觀察到透壁增強；雖然透壁延遲對比增強有助于對AL和ATTR進行鑒別，但這兩組病人間存在重疊的情況，故臨床中不推薦LGE用于心臟淀粉樣變類型的鑒別。縱向弛豫時間定量(T1 mapping)成像技術則一定程度提高了檢測的精度，對彌散性的纖維化有更好的識別率。根據是否使用對比劑，T1 mapping可分為無對比劑(Native T1)與注射對比劑后T1 mapping(post-contrast T1 mapping)兩種序列，Native T1 mapping技術無需注射釓對比劑，尤其適用于合并腎功能損傷或其他無法使用釓對比劑的病人。細胞外容積分數(extracellular volume fraction，ECV)反映心肌的間質病變，是一項無創性定量檢測心肌淀粉樣蛋白負荷的方法。聯合使用Native T1 mapping和ECV技術可增強ATTRCM中淀粉樣蛋白沉積的定量檢測精度，提升其檢測的敏感性，并可對疾病的進展和預后進行評估[34]。

6.4 心臟放射性同位素掃描 目前,國際上使用最多的是99mTc-DPD和99mTc-焦磷酸鹽(99mTc-PYP)兩種示蹤劑。研究發現，在ATTRCM的心肌會攝取大量的99mTc-PYP，99mTc-PYP顯像診斷ATTRCM的敏感性為97%，特異性為100%[35]。在AL的心肌中不攝取或僅少量攝取99mTc-PYP，故可以采用99mTc-PYP顯像作為ATTRCM與輕鏈型心臟淀粉樣變(ALCM)的鑒別方法[36]。Bokhari等[37]的研究結果顯示，99mTc-PYP 心肌攝取值≥2(心肌未攝取為0，心肌攝取低于骨組織為1，心肌攝取等于骨組織為2，心肌攝取高于骨組織為3)，且心肌攝取/對側胸部組織攝取比值(H/CL)≥1.5可診斷為ATTRCM，其敏感性與特異性接近100%，亦可用于鑒別ATTRCM和ALCM；該研究還發現，在心臟超聲出現異常之前，即在疾病早期就可以檢測到99mTc-DPD的異常濃聚，由此可見這種示蹤劑能夠在疾病早期識別心臟是否受累。對于無法或不愿行心肌活檢的病人，核素顯像對ATTRCM的診斷具有重要意義。2021年歐洲心臟病學會更新的診斷標準指出，血、尿輕鏈指標陰性的心臟淀粉樣變病人若心肌核素評分≥2分即可確診為ATTRCM，不需要進行心內膜心肌活檢[1]。

6.5 心臟標記物檢測 肌鈣蛋白和NT-proBNP都是評估心臟淀粉樣變嚴重程度和預后的重要心臟標志物，可用于ATTRCM病人的危險分層[38]。Mayo診所采用設定肌鈣蛋白T和NT-proBNP閾值(分別>0.05 ng/mL和>3 000 pg/mL)的方法對ATTRwt進行分期研究顯示，Ⅰ期：兩個標志物的值都低于閾值；Ⅱ期：1個標志物高于閾值；Ⅲ期：兩個標志物都高于閾值，其中位生存期分別為66個月、42個月和20個月[16]。英國國家淀粉樣變性中心的ATTR分期系統采用ATTRwt和ATTRm隊列研究中的NT-proBNP(與Mayo診所設定的閾值>3 000 pg/mL一致)和腎小球濾過率估計值eGFR[<45 mL/(min·1.73 m2)]兩項指標進行了分期研究，結果顯示，對Ⅱ期病人而言，ATTRwt的中位生存期為49個月，ATTRm(僅Val122Ile突變)則為29個月[39]。兩項研究結果均發現，心室壁厚度、左心室重量和舒張功能均無法獨立預測病人的中位生存期。

6.6 心內膜心肌活檢 心內膜心肌活檢仍然是ATTRCM診斷的金標準，從多個不同部位采集活檢標本并通過剛果紅染色檢測到淀粉樣蛋白沉積的敏感性和特異性接近100%[40]。檢測到淀粉樣蛋白后，可使用免疫組化染色與蛋白質譜分析進一步確定心臟淀粉樣變的不同亞型。遺憾的是，相當一部分無法耐受有創性檢查的老年人或合并神經病變的病人無法進行心肌活檢。再者，淀粉樣纖維的沉積分布不均勻，樣本采集的隨機性也可導致診斷的敏感性下降。心內膜心肌活檢在評估疾病的嚴重程度、監測疾病的動態變化以及隨訪評價療效等方面收效甚微。非心臟活檢或皮下脂肪標本檢測可考慮作為ATTRCM的初始診斷方法[41]。一項包括186例ATTRm和100例ATTRwt病人的回顧性研究結果顯示，210例(占73%)非心臟組織取樣標本陽性，其中ATTRm陽性率為94%，ATTRwt陽性率為35%，67%的ATTRm病人皮下脂肪標本檢測呈陽性，而ATTRwt僅有14%的病人呈陽性[42]。由此可見，大多數ATTRwt病人皮下脂肪標本檢測呈陰性，活檢陰性不能排除ATTR的診斷，故在ATTRwt中大多數病人需行心內膜心肌活檢確診。ATTRm和ATTRwt病人骨髓活檢的陽性率分別為41%和30%；ATTRm和ATTRwt病人直腸和腓腸神經活檢的陽性率分別為81%和83%[42-43]。綜上可以發現，心臟外組織活檢的陽性率取決于淀粉樣變的類型和采樣組織的部位異同。

7 ATTRCM診斷流程的相關問題

關于ATTRCM的診斷是一個排他性的過程，首先要鑒別心臟淀粉樣變是AL型還是ATTR型。ALCM的診斷需采用血清游離輕鏈(FLC)、血清蛋白免疫固定電泳(SPIE)以及尿蛋白免疫固定電泳(UPIE)進行定量檢測。單獨每項檢查對單克隆免疫球蛋白的檢出率為69%～91%，血清FLC聯合SPIE和 UPIE的檢出率可達 98%～99%[44]。血清FLC聯合SPIE和UPIE檢查均為陰性者可以排除ALCM[45]。而結果陽性并不一定是ALCM，大多數漿細胞克隆不會過度增殖(<10%)，免疫球蛋白和/或輕鏈會隨尿液無害地排出體外，一般不會致病[41]。在>65歲的人群中，高達3%的人存在意義不明的單克隆免疫球蛋白血癥(MGUS)，對這部分人群進行監測的目的就是要看未來會不會發展成骨髓瘤或ALCM，但大多數人終生無需治療[46]。游離輕鏈由腎小球濾過排泄，腎功能不全會使其血清濃度和比值升高[40]。合并MGUS或因腎功能不全導致FLC升高的老年ATTRCM病人可能被誤診為ALCM。因此，99mTc-PYP檢查有助于CM分型，陰性者考慮ALCM可能性大，陽性者則需要組織活檢特別是心內膜心肌活檢加淀粉樣蛋白檢測才能最終明確診斷，因為較少部分ALCM病人也可出現核素檢查陽性[47-48]。淀粉樣變心肌病的診斷流程見圖1。

圖1 淀粉樣變心肌病的診斷流程圖

8 中醫藥在ATTRCM中的思考和探索

ATTRCM是一種少見且疑難的疾病，近年來隨著對其認識的深入及檢查手段的進步，診斷率越來越高。然而，目前西醫診治方面仍然存在很多的問題和困難。中醫藥學領域應該盡快介入，必須投入相當的精力從病機病理方面進行相應的研究，辯證分析其發生發展的特點，爭取在ATTRCM的診治方面有所發現有、所提高，展現中醫藥學的特色。