中醫藥預防冠狀動脈微血管疾病大有可為

劉紅旭，邢文龍

隨著心臟病學和循證醫學的迅速發展，冠狀動脈微血管疾病(coronary microvascular disease，CMVD)日益受到重視。2020年，一項納入6 631例非阻塞性心肌缺血病人，采用冠狀動脈血流儲備(coronary flow reserve，CFR)判斷有無CMVD的薈萃分析結果顯示，與無CMVD病人比較，CMVD病人的死亡率增加3.93倍，不良心血管事件的發生率增加5.16倍[1]。另一項納入37項研究涉及7 212例非阻塞性心肌缺血病人的薈萃分析結果顯示，CMVD患病率約為41%，且與男性病人相比，女性病人出現CMVD的風險更高[2]。因此，積極加強CMVD的診斷和治療具有重要的臨床意義。

1 目前對于CMVD的認識還在逐步深入中

2017年，張運院士等制定了《冠狀動脈微血管疾病診斷和治療的中國專家共識》[3]，這是國內外首部CMVD的專家共識，將CMVD定義為在多種致病因素的作用下，冠狀前小動脈和小動脈的結構和/或功能異常所致的勞力性心絞痛或心肌缺血的臨床綜合征，統一了“心臟X綜合征”“微血管性心絞痛”“冠狀動脈微循環功能障礙”等名稱，目前我國國際疾病分類-10(ICD-10)也沿用了“冠狀動脈微血管病”這一疾病命名。

此后，國內外先后推出了6部指南/共識涉及CMVD。在2018年，國際冠狀動脈舒縮障礙研究組(COVADIS)提出了CMVD的國際診斷標準[4]；2019年，歐洲心臟病學會(ESC)將CMVD歸納為慢性冠狀動脈綜合征的一個重要類型[5]，美國心臟病協會(AHA)指出CMVD是冠狀動脈非阻塞性心肌梗死(MINOCA)的重要病因[6]；2020年，歐洲經皮心血管介入協會(EAPCI)和ESC聯合提出CMVD和/或心外膜下冠狀動脈痙攣是冠狀動脈非梗阻性缺血性心臟病(INOCA)的主要病因[7]，ESC將CMVD劃分為6種類型，其中冠狀動脈介入治療(PCI)圍術期的CMVD被認為是PCI術后心絞痛或心力衰竭的重要原因[8]，我國PCI例數每年超過100萬例，排在全球首位，PCI圍術期CMVD應引起臨床重視。2020年，中國老年醫學會發布《中國多學科微血管疾病診斷與治療專家共識》[9]，探討了多器官微血管疾病的病理特征和共同防控策略。國內外學會/團體接連發布指南或共識性文件，體現了心血管病學界對CMVD的關注，循證醫學證據逐漸增多，也反映了解決CMVD的臨床需求急迫性。對冠狀動脈粥微血管疾病認識的時間圖見圖1。

圖1 CMVD認識的時間圖

2 現階段CMVD的診查手段仍然有限

目前，尚無直接顯示冠狀動脈微血管的影像學技術，仍依靠血管擴張藥物聯合有創或無創的影像學/功能學檢查間接評價冠狀動脈微血管的功能，主要指標是CFR和微循環阻力指數(IMR)。評價冠狀動脈微血管功能的無創傷性技術包括經胸超聲冠狀動脈血流顯像(TTDE)、心肌聲學造影(MCE)、單光子發射計算機斷層成像術(SPECT)、正電子發射計算機斷層掃描(PET)、心臟磁共振成像(CMR)，目前，PET被認為是無創性CMR測量的金標準，但這些無創性檢查在我國的普及還需要一個過程。評價冠狀動脈微血管功能的有創傷性技術包括冠狀動脈造影、多普勒血流導絲、冠狀動脈內壓力導絲等[3，10]。無論是有創性還是無創性檢查手段，都存在一定局限性，其中冠狀動脈內壓力導絲測量CFR、IMR被認可度較高，2019年ESC《慢性冠脈綜合征診斷和治療指南》指出，對于持續存在心絞痛癥狀、冠狀動脈造影正常或輕度狹窄、無血流受限的病人，建議采取基于導絲的CFR和/或IMR測量來評估CMVD[5]。

此外，隨著“大數據”“人工智能”時代的來臨，醫學數據呈指數級積累，各類算法也在不斷更新迭代，計算醫學應運而生并且高速發展，可能成為CMVD檢查和診斷的重要補充，阜外醫院徐波教授團隊開發的實時定量血流分數(QFR)(FAVOR研究)[11]及基于冠狀動脈造影的血流儲備分數(CA-FFR)和基于冠狀動脈CT的血流儲備分數(CT-FFR)等相繼開展了大量臨床研究[12]也取得了較為滿意的結果。與檢查手段同步，評價冠狀動脈微血管功能的參數也在被不斷認識，除了CFR(thermo/doppler)和IMR外，絕對CFR、微血管阻力比(MRR)、校正的微血管阻力指數(IMRcorr)、充血性微血管阻力(HMR)、阻力儲備比(RRR)等也正在被引入到微循環功能評價體系中[13]。CMVD的檢查技術比較見表1。

表1 CMVD的檢查技術比較

3 中醫藥防治CMVD大有可為

目前，CMVD的西藥治療進展較為緩慢，尚無針對CMVD的治療藥物，仍集中在尼可地爾、他汀類、鈣離子拮抗劑、腎素-血管緊張素系統(renin-angiotensin system，RAS)阻滯劑等傳統心血管藥物[14]，而目前進行的WARRIOR研究[15]和ENDOFIND研究[16]也是觀察傳統藥物聯合應用對CMVD的干預作用。中醫藥在防治CMVD領域的研究正快速開展，并取得了一定成績，2019年，吳以嶺院士和中國醫學科學院阜外醫院楊躍進教授牽頭的“中醫脈絡學說構建及其指導微血管病變防治研究”獲國家科技進步一等獎。鑒于相關循證醫學證據越來越豐富，2022年，本團隊承擔了中華中醫藥學會團體標準《冠狀動脈微血管疾病中醫診療指南》的制定工作，希望能進一步挖掘中醫藥這座寶庫，為我國中醫藥防治CMVD提供臨床參考。

根據CMVD常見臨床表現，可將其歸屬于中醫“胸痹”“心痛”的范疇。目前，多認為其因胸陽不振，陰寒、痰濁、血瘀等留踞胸廓；或心氣不足，鼓動乏力，致使氣血痹阻、心失血養所致，臨床以胸悶、氣短及發作性心胸疼痛為特征。也有學者認為中醫學“絡脈”與冠狀動脈微血管可以類同，CMVD屬絡病范疇[17]。CMVD雖病位在心，但與肝、脾、腎三臟功能的失調密切相關，其基本病機為本虛標實，虛實夾雜，虛者以臟腑氣血陰陽虧虛為主，實者不外氣滯、寒凝、痰濁、血瘀，并可交互為患；虛實均以心脈痹阻不暢，不通則痛或不榮而痛為病機關鍵。

中醫藥在防治CMVD方面的研究在不斷深入。對國內外數據庫進行檢索發現，目前已發表的中醫藥防治CMVD領域的文獻已接近1 000篇，尤其在近幾年數量高速增長。天津中醫藥大學第一附屬醫院毛靜遠教授團隊也對中醫藥防治CMVD領域的研究進行了梳理[18]，總結了71項具有代表性的隨機對照試驗，涉及了34種口服中成藥、11種中藥注射劑和26種中藥煎劑。

口服中成藥中以通心絡、麝香保心丸等研究較為豐富。急性心肌梗死介入治療后無復流屬于CMVD范疇，中國醫學科學院阜外醫院楊躍進教授牽頭完成的“通心絡膠囊防治急性心肌梗死(AMI)介入治療后心肌無復流循證醫學研究”顯示，在常規西藥治療基礎上加用通心絡膠囊可改善AMI心肌血流灌注，無復流發生率明顯降低，由葛均波院士和復旦大學附屬華山醫院范維琥教授領銜MUST研究顯示，在服用阿司匹林和他汀類藥物的基礎上加用麝香保心丸的穩定型冠心病病人，心血管病事件發生風險降低26.9%，對女性和體質指數(body mass index，BMI)<24 kg/m2的人群獲益更多[19]。一項納入11項隨機對照試驗，涉及1 075例CMVD病人的薈萃分析結果顯示，麝香保心丸可以顯著增加CFR，降低冠狀動脈微血管阻力指數，升高血清一氧化氮、降低血清C反應蛋白水平[20]。此外，參元益氣活血膠囊、腦心通膠囊、銀丹心腦通軟膠囊、心通口服液、復方丹參滴丸、芪參益氣滴丸、冠心丹參滴丸、麝香通心滴丸、養心氏片、心可舒片、冠心寧片等也開展了相關臨床研究，并取得了一定成果[18]。

中藥靜脈制劑中以具有活血化瘀作用的丹紅注射液防治CMVD的研究較有代表性。王永炎院士、中國中醫科學院王忠教授及解放軍總醫院陳韻岱教授牽頭的一項適應性、多中心、隨機、雙盲實驗，納入了920例穩定型心絞痛病人，結果顯示，丹紅注射液能夠明顯改善病人心絞痛癥狀，其作用機制可能與改善冠狀動脈微循環有關[21]。陳韻岱教授與本團隊合作的一項首發基金聯合攻關項目，采用心臟核磁共振結果作為評價指標，結果顯示丹紅注射液具有改善急診PCI圍術期病人心肌梗死面積和心功能的作用[22]；這一結果與本團隊此前合作的另一項以超聲速度向量成像技術(VVI)為評價指標的首發聯合攻關項目的結果相似[23]。中國醫學科學院阜外醫院吳永健教授與本團隊合作了首發基金聯合攻關項目和國家自然科學基金項目，使用有創壓力導絲觀察PCI術后病人早期應用丹紅注射液后的IMR變化，吳永健團隊報告丹紅注射液在PCI術后的早期應用能夠改善PCI術后CMVD[24]；本團隊對不穩定型心絞痛擇期PCI術CMVD作用的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗結果顯示，丹紅可降低PCI圍術期心肌損傷的發生率，并具有潛在改善PCI圍術期CMVD的臨床作用[25]。此外，丹參類注射液、疏血通注射液、參附注射液等中藥靜脈制劑也開展了防治CMVD的臨床與基礎研究，但應用IMR作為評價指標的研究尚少。

本團隊近期正在進行的另一項中藥干預PCI圍術期心肌損傷的初步研究結果顯示，具有芳香開竅作用的噴霧劑型中藥寬胸氣霧劑應用于PCI圍術期，具有明確的微循環保護作用，顯示出在CMVD中良好的潛在應用前景。

綜上所述，國內外對于CMVD的認識正在逐漸深入，檢查手段也在不斷豐富和完善，現階段還缺少針對性藥物，而相關藥物的療效也還需要大樣本的臨床試驗驗證。國內外多部指南/共識都將CMVD置于重要位置，并指出未來冠心病治療的突破，取決于對CMVD的理解和干預，而中醫藥具有多靶點、多途徑的治療特色，目前也取得了一定成果，相信隨著研究的不斷深入，中醫藥在CMVD防治領域大有可為。