3種常用益氣養陰活血中成藥治療冠心病心絞痛的Meta分析

施家希，沈 淇，卿立金，廖偉燦，劉東亮，吳 偉

冠心病(coronary heart disease，CHD)是冠狀動脈發生粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞，導致心肌缺血缺氧或壞死的疾病[1]。據統計，發達國家每年因冠心病死亡的人數約占總死亡人數的30%，并且有年輕化的趨勢[2]。心絞痛(angina pectoris，AP)是其最典型的臨床表現，以發作性胸骨后疼痛為主要癥狀[3]，其治療以口服硝酸酯類、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑(CCB)類、抗血小板類、他汀類及血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)等西藥為主，必要時可予血管重建治療[4]。冠心病心絞痛屬中醫學“胸痹”“心痛”范疇，中醫藥防治心絞痛歷史悠久，獲得了長期實踐的考驗，《五十二病方》中就首見“心痛”病名的記載，其中醫病機可概括為心脈痹阻，本虛標實[5]。目前，治療心絞痛的中成藥主要分為益氣活血、行氣活血、溫陽活血、祛瘀化痰、補腎活血、祛瘀通脈六大類[6]，其中益氣活血類應用最為廣泛[7]。近年來，氣陰兩虛、氣虛血瘀型心絞痛病人數量有增加趨勢，益氣養陰活血類中成藥逐漸從益氣活血大類中獨立出來[8]，而有別于芪參益氣滴丸、麝香保心丸等傳統治療心氣虛、心脈瘀阻的補氣活血類藥物。但其代表藥物種類尚不豐富，單個研究的樣本量較少，報道的結局指標不統一，結論尚有爭議。故本研究擬系統評價3種常用的益氣養陰活血中成藥治療對冠心病心絞痛的療效與安全性，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準 根據PICOS原則制定納入標準。①研究對象：診斷為“冠心病心絞痛”的成年病人，包括穩定型、不穩定型及未明確區分類型的心絞痛，診斷標準參照世界衛生組織(WHO)、美國心臟病學會(ACC)/美國心臟協會(AHA)、歐洲心臟學會(ESC)等制定的診斷標準[9]，或參考由中華醫學會制訂的有關心絞痛的診療指南[10-11]。②干預措施：對照組給予括硝酸酯類、β受體阻滯劑、CCB類、抗血小板類、他汀類及ACEI或ARB等西醫常規藥物治療及吸氧等[4]；干預組在常規西醫治療基礎聯用參松養心膠囊、益心舒膠囊、復方血栓通膠囊三者之一，劑量、療程不限。③研究類型：臨床隨機對照試驗(RCT)，語種限中英文。④結局指標：至少報道心絞痛療效、心電圖療效其中一項，其他指標包括心絞痛每周發作次數與每次發作持續時間、藥物不良反應等，評價標準參照衛生部《中藥新藥臨床研究指導原則》[12]。

1.2 排除標準 ①重復檢出或重復發表的文獻；②文獻類型為綜述、基礎研究、藥理研究、學位論文、個案報道、會議報告；③診斷或療效評價標準不符合納入標準，或未注明相關標準；④冠心病類型診斷為無癥狀型心肌缺血、急性心肌梗死、猝死；⑤以冠心病心絞痛并發癥為第一診斷的研究；⑥干預措施中使用其他中成藥，或聯用其他可能顯著影響結果數據的西醫治療；⑦數據資料報告不全且無法獲取的研究。

1.3 檢索策略 ①檢索數據庫：外文數據庫包括PubMed、EMbase、the Cochrane Library；中文數據庫包括中國知網全文數據庫(CNKI)、維普中文科技期刊數據庫(VIP)、萬方數據庫(Wanfang Data)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)。②檢索時間：自建庫至2022年6月30日。③檢索詞：中文檢索詞包括冠心病、心絞痛、參松養心膠囊、益心舒膠囊、復方血栓通膠囊、隨機對照試驗等；英文檢索詞包括coronary heart disease，angina pectoris，Shensongyangxin Capsule，Yixinshu Capsule，Fufangxueshuantong Capsule，randomized controlled trial等。

1.4 文獻管理及質量評價 采用NoteExpress整理并查重文獻。依次閱讀文題、摘要和全文，排除非RCT研究及其他不符合納入標準的文獻。若存在爭議，由另外1名(或以上)研究人員討論裁定。使用Excel自擬數據庫，采集如下資料：第一作者、發表時間、基線資料、干預措施、結局指標等。采用Cochrane偏倚風險表對納入研究進行評價[13]。

1.5 統計學處理 采用RevMan 5.3進行Meta分析。采用相對危險度(RR)和均方差(MD)分別表示定性資料與定量資料，置信區間(CI)設定為95%。采用CochraneQ檢驗評價統計學異質性，I2<50%時采用固定效應模型；I2>50%且無明顯臨床與方法學異質性時采用隨機效應模型。以倒漏斗圖法評估發表偏倚。根據心絞痛分型的不同及中成藥種類的不同進行亞組分析，并進行安全性與敏感性分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 共獲得文獻796篇，刪除重復文獻以及閱讀題目、摘要、全文后，最終納入30篇RCT文獻，涉及3 336例病人。文獻篩選流程與結果詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程與結果

2.2 納入研究基本特征 納入文獻30篇[14-43]，均以中文期刊論文形式發表，涉及病人3 336例，其中干預組1 732例，對照組1 604例。所有研究均進行了基線可比性檢驗，提示年齡、性別、病情程度等方面具有可比性。詳見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 文獻質量評價結果 納入的30項研究中有10項提及了隨機序列號產生方法，其中7項采用隨機數字表法，1項采用計算機生成法，1項采用抽簽法，1項以住院號尾號作為隨機依據。有1項研究提及隱蔽分組，張為民[20]因采用住院號尾號作為隨機依據明顯違反隱蔽原則，風險較高。劉雅莉等[17]因心絞痛療效評價人數大于樣本量，有其他偏倚可能。所有研究均未提及人員盲法、結果盲法，未發現明顯的選擇性報告與數據不完整性風險。詳見圖2、圖3。

圖2 Cochorane文獻風險總結圖

圖3 Cochorane文獻風險百分比條圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 心絞痛療效 21項研究[15-17，19-21，23，27，29-31，33-36，38-43]報道了心絞痛總有效率，各研究間異質性較好(P=0.05，I2=36%)，采用固定效應模型分析，結果顯示，干預組心絞痛總有效率高于對照組[RR=1.21，95%CI(1.17，1.26)，P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組心絞痛療效比較的森林圖

2.4.2 心電圖療效 22項研究[14-17，19，21，23，27-34，36-42]報道了心電圖總有效率，各組間異質性較好(P=0.41，I2=4%)，采用固定效應模型分析，結果顯示，干預組心電圖總有效率顯著高于對照組[RR=1.21，95%CI(1.16，1.27)，P<0.000 01]。詳見圖5。

圖5 兩組心電圖療效比較的森林圖

2.4.3 整體臨床療效 8項研究[14，18，22，24-26，28，32]以心絞痛顯效+有效或心電圖顯效+有效來總結臨床總有效率。各組間異質性較差(P=0.01，I2=60%)，閱讀全文未發現明顯臨床與方法學的異質性，采用隨機效應模型分析結果顯示，干預組臨床總有效率明顯高于對照組[RR=1.24，95%CI(1.13，1.37)，P<0.000 01]。詳見圖6。

圖6 兩組臨床總有效率比較的森林圖

2.4.4 心絞痛每周發作次數及每次持續時間 9項研究[14，26-27，29，32，37-38，40，42]報道了心絞痛每周發作次數與每次發作持續時間，各組間異質性較大(P<0.000 01，I2=96%或I2=93%)，閱讀全文未發現明顯臨床與方法學的異質性，采用隨機效應模型分析，結果顯示，干預組治療后心絞痛每周發作次數少于對照組[MD=-2.13，95%CI(-3.03，-1.24)，P<0.000 01]；干預組治療后心絞痛發作持續時間明顯短于對照組[MD=-1.68，95%CI(-2.22，-1.14)，P<0.000 01]。詳見圖7、圖8。

圖7 兩組心絞痛發作次數比較的森林圖

圖8 兩組心絞痛發作持續時間比較的森林圖

2.5 亞組分析

2.5.1 不同類型心絞痛的亞組分析 有5項研究[31-35]以穩定型心絞痛為第一診斷，總樣本量644例，其中4篇報道了心絞痛療效，涉及病人603例。各研究間異質性較大(P<0.000 1，I2=86%)，閱讀全文未發現明顯臨床與方法學的異質性，采用隨機效應模型分析，結果顯示，干預組心絞痛總有效率高于對照組，但差異無統計學意義[RR=1.19，95%CI(0.97，1.47)，P=0.09]。詳見圖9。

圖9 穩定型心絞痛亞組心絞痛總有效率比較的森林圖

8項研究[36-43]以不穩定型心絞痛為第一診斷，其中7篇報道了心絞痛療效，樣本量815例，各研究間無異質性(P=0.94，I2=0%)，采用固定效應模型分析，干預組心絞痛總有效率明顯高于對照組[RR=1.17，95%CI(1.09，1.25)，P<0.000 01]。詳見圖10。

圖10 不穩定型心絞痛亞組心絞痛總有效率比較的森林圖

17篇文獻[14-30]未明確區分心絞痛類型，總樣本量1 799例，報告心絞痛療效共有10篇，各研究間異質性較好(P=0.58，I2=0%)，采用固定效應模型分析，結果顯示，干預組心絞痛總有效率明顯高于對照組[RR=1.24，95%CI(1.16，1.32)，P<0.000 01]。詳見圖11。

圖11 心絞痛(無明確分型)亞組心絞痛總有效率比較的森林圖

2.5.2 不同種類中成藥的亞組分析 5項研究[30，35，41-43]以復方血栓通膠囊為干預措施評價心絞痛總有效率，總樣本量526例，各研究間異質性較小(P=0.23，I2=29%)，采用固定效應模型分析，結果顯示，干預組心絞痛總有效率明顯高于對照組[RR=1.23，95%CI(1.14，1.34)，P<0.000 01]。詳見圖12。

圖12 復方血栓通膠囊治療心絞痛總有效率比較的森林圖

有8項研究[15-17，19-21，23，26](總樣本量655例)以參松養心膠囊為干預措施評價心絞痛總有效率，各研究間無異質性(P=0.80，I2=0%)，采用固定效應模型分析，結果顯示，參松養心膠囊聯合西醫常規治療可顯著提高心絞痛癥狀療效[RR=1.26，95%CI(1.16，1.36)，P<0.000 01]。詳見圖13。

圖13 參松養心膠囊治療心絞痛總有效率比較的森林圖

8項研究[27，29，31，33-34，38-40]以益心舒膠囊為干預措施評價心絞痛總有效率，總樣本量1 234例，各研究間異質性較大(P=0.01，I2=62%)，閱讀全文未發現明顯臨床異質性與方法學異質性，采用隨機效應模型分析，結果顯示，干預組心絞痛總有效率明顯高于對照組[RR=1.15，95%CI(1.05，1.26)，P=0.002]。詳見圖14。

圖14 益心舒膠囊治療心絞痛總有效率比較的森林圖

2.6 敏感性分析 以心絞痛療效為觀察指標進行敏感性分析，逐個移出納入的文獻后，對剩余研究資料進行合并分析，移出前后無統計學意義。詳見表2。

2.7 安全性分析 19項研究(總樣本量1 836例)對藥物不良反應進行了監測，其中15項研究報道了治療期間未見明顯藥物不良反應，各研究間異質性小(P=0.33，I2=12%)，采用固定效應模型分析，結果顯示，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義[RR=0.90，95%CI(0.40，2.00)，P=0.79]，提示中成藥治療冠心病心絞痛安全性良好，無明顯的藥物不良反應。詳見圖15。

圖15 藥物不良反應比較的森林圖

2.8 發表偏倚分析 以心絞痛療效、心電圖療效的效應量為橫坐標、標準誤為縱坐標繪制漏斗圖，分析其發表偏倚。結果顯示，涉及心絞痛療效、心電圖療效的各散點基本都在倒漏斗圖范圍內，且圖形基本關于零位線對稱，說明存在發表偏倚或小樣本效應的可能性較小。詳見圖16、圖17。

圖16 心絞痛療效的漏斗圖

圖17 心電圖療效的漏斗圖

3 討 論

冠心病心絞痛是危害現代人身體健康的主要病癥之一，其發病率逐年上升，并有年輕化的趨勢[2-4]。其病因主要是由于脂質在損傷的內皮上堆積形成斑塊，導致冠狀動脈狹窄，當心肌耗氧增加超過了狹窄的冠狀動脈供血能力時，即發生心肌缺血；或斑塊破裂并發血栓的形成，堵塞冠狀動脈血管，導致急性疼痛。中醫學認為，心絞痛屬于“胸痹”“胸痹心痛”的范疇[5]，《素問·藏氣法時論》曰“胸中痛……膺背肩胛間痛，兩臂內痛”，《靈樞·厥病》亦曰：“真心痛……旦發夕死，夕發旦死”，傳統中醫長期對心絞痛和胸痛相關疾病進行觀察、研究和治療，有著日積月累的經驗。現代中醫總結了古今中醫對胸痹心痛的治療經驗，率先推廣于穩定型心絞痛治療[44]，而對于不穩定型心絞痛、急性心肌梗死的應用與研究仍在持續摸索之中。

益氣養陰活血類中藥具有擴血管、改善心肌缺血、保護血管內皮、清除氧自由基[45]、提高心肌收縮力[46]、抗血小板聚集、改善血流動力學[47]等藥理作用。復方血栓通膠囊(廣東眾生藥業股份有限公司)是臨床常用的治療氣陰兩虛兼血瘀型冠心病穩定型心絞痛的中成藥，由益氣之黃芪、養陰之玄參、活血藥之丹參和三七組成，具有改善心絞痛癥狀、降低血液黏稠度、改善微循環、抗炎、降血糖、降血脂等作用[48-50]，周琳等[51]發現復方血栓通膠囊能顯著減少犬心肌梗死心外膜心電圖的N-ST，降低S-ST，縮小心肌梗死范圍，減輕心肌缺血程度。參松養心膠囊(北京以嶺藥業有限公司)常用于治療冠心病并室性期前收縮、心房顫動等心血管疾病[52]，在冠心病心絞痛治療上亦可顯著改善病人心絞痛癥狀與心電圖缺血情況[53-54]。益心舒膠囊(貴州信邦制藥股份有限公司)由中藥人參、麥冬、五味子、黃芪、丹參、川芍、山楂組成，有多項臨床研究報道其可減輕心絞痛病人臨床癥狀，改善心功能，降低血脂水平[55-56]。

本研究應用益氣養陰活血類的3種中成藥治療冠心病心絞痛，心絞痛類型主要包括穩定型與不穩定型，根據納入研究的診斷標準推測研究對象中未涉及微血管性心絞痛與非阻塞性心絞痛。Meta分析顯示：與西醫常規治療比較，聯合使用益氣養陰活血中成藥治療冠心病心絞痛可更顯著改善病人的臨床癥狀，在減少心絞痛每周發作次數與持續時間方面具有顯著優勢，心電圖缺血表現的改善亦十分明顯；亞組分析提示益氣養陰活血中成藥治療穩定型與不穩定型心絞痛均可獲得收益，且3種常用的中成藥療效均比較確切，但由于納入文獻較少且質量不高，發表偏倚較大，評價可靠性有限；敏感性較低，提示本研究評價結果較為穩定；納入的益氣養陰活血中成藥中與對照組治療相比未見藥物不良反應發生率的差異，且未見肝腎功能影響，可見其安全性尚可。

本研究系統評價了益氣養陰活血中成藥治療不同類型冠心病心絞痛的療效與安全性，并針對心絞痛類型的不同進行了亞組分析，更全面地評價了心絞痛中成藥療效；嚴格控制不同研究的結局指標，較為全面評價了心絞痛療效，從每周發作次數、單次持續時間、心電圖、硝酸甘油用量、疼痛程度等多個維度評價心絞痛改善情況，以及報告了藥物不良反應分析，樣本量較大，統計學檢驗效能較高。但據Cochorane風險評估工具顯示，本研究納入文獻的質量偏低，僅部分文獻提及隨機序列產生方法，且未明確說明具體方法；不同研究的療程差異較大，可能導致療效評價結果的差異；結局指標中有8項研究以心絞痛顯效/有效或心電圖顯效/有效來總結臨床總有效率，未單獨報告心絞痛、心電圖療效總有效人數，可能存在一定的選擇性報告風險。

綜上所述，益氣養陰活血中成藥聯合西醫常規治療可顯著改善病人心絞痛癥狀，安全性良好。但由于樣本較少、文獻質量較低，仍需更大規模、多中心、診斷和療效評價標準更清晰、更嚴格的隨機對照研究，為益氣養陰活血法治療慢性心力衰竭的優勢提供更充分的論證。