運動介導骨鈣素調控脂肪代謝的研究進展

徐洋 饒林振 黃嘉雯 翁錫全 元宇

1.廣州體育學院研究生院，廣東 廣州 510500 2.廣州體育學院運動與健康學院，廣東 廣州 510500

肥胖已成為世界嚴重的公共衛生問題。在過去40年中，中國成年人的平均體質指數(body mass index，BMI)和肥胖癥發病率一直在穩步上升[1]。根據國家衛計委統計，2015年至2019年6歲以下兒童超重率為6.8 %，肥胖率為3.6 %；6～17歲青少年超重率為11.1 %，肥胖率為7.9 %；成年人超重率為34.3 %，肥胖率為16.4 %[2]。

脂肪代謝紊亂是肥胖的主要病因之一。近年的研究表明，骨源性因子在跨器官調控中對脂肪的合成、分解、運輸起著重要作用[3]。骨鈣素(osteocalcin, OCN)是由骨骼分泌調節新陳代謝的特異性因子，能夠通過內分泌途徑去調節脂肪組織對胰腺β細胞的增殖、胰島素的分泌和脂聯素的產生，從而調節脂肪代謝[4]。同時OCN也作為脂肪質量的負調節因子在能量代謝中發揮重要調控作用。大量研究表明，運動能夠改善脂肪代謝，是預防和治療肥胖等慢性代謝性疾病的有效方法，可顯著減少機體的脂肪質量，導致骨骼肌對葡萄糖和脂肪酸的利用增強，同時促進骨骼分泌更多OCN[5]。目前國內尚未見運動介導OCN調控脂肪代謝的綜述報道，因此，本文綜述了骨源性OCN在脂肪代謝中的調控作用以及運動介導骨鈣素調控脂肪代謝的可能機制，為運動防治肥胖的機制研究提供參考。

1 OCN的生物學功能

骨鈣素又稱γ-羧基谷氨酸蛋白(bone γ-carboxyglutamic acid-containing protein，BGP)，是成骨細胞分泌的一種非膠原性蛋白。可分為羧化不完全骨鈣素(uncarboxylated osteocalcin，uOCN)和羧化完全骨鈣素(carboxylated osteocalcin，cOCN)。uOCN能夠通過多種途徑影響能量代謝，如調控葡萄糖的攝取和胰島素的分泌、調節胰島素的敏感性、促進胰腺細胞增殖等。而cOCN無生物活性，是構成骨骼骨架結構的重要組成部分。OCN作為一種骨源性激素，在胰腺、脂肪、肌肉、睪丸以及大腦發揮內分泌調節作用，形成反饋環。

OCN除了在骨形成的循環中發揮調節作用，還能改善糖脂代謝。Lee等[6]通過實驗證明，OCN能夠提高胰島素的分泌并增強β細胞增殖來影響糖代謝。另一項研究[7]也表明，間斷性或持續性注入uOCN可以增加小鼠胰島素的分泌和β細胞的增殖。OCN不僅能促進β細胞增殖及胰島素分泌，還能增強胰島素敏感性。動物實驗[8]發現，缺乏OCN基因的小鼠表現出更高的血糖水平，更低的胰島素和脂聯素表達水平。同時研究[9]發現，uOCN介導G 蛋白偶聯受體(G protein-coupled receptor，GPCR6A)對胰島素分泌起關鍵作用。在運動過程中，OCN促進肌纖維對葡萄糖和脂肪酸的攝取和分解[10]。此外，OCN能調節男性生育能力，促進睪酮的分泌[11]。OCN基因敲除使雄性小鼠的睪丸更小，精子更少，生殖細胞凋亡增加，血清睪酮水平顯著降低，且睪酮生物合成所需基因的表達顯著降低，但可以通過補充外源性uOCN來挽救[12]。除此之外，人們還發現OCN對大腦認知具有調節作用。OCN缺乏小鼠行動更加遲緩，更容易產生焦慮和記憶力的衰退，從解剖學上看，大腦尤其是海馬體較正常小鼠體積更小，發育不完全[13]。而長時間向小鼠注射血清OCN可以緩解小鼠的認知缺陷和焦慮癥狀[14]。

綜上所述，OCN在胰腺、肌肉、脂肪組織、睪丸及大腦等組織器官的能量調控中扮演者重要的角色。見圖1。

圖1 骨鈣素的生物學功能Fig.1 Biological functions of osteocalcin

2 OCN在脂肪代謝中的調控作用

近年來，隨著肥胖的發病率不斷提高，脂肪代謝的相關調控機制倍受關注。脂肪廣泛參與全身的能量代謝過程，其主要功能是在食物攝入后導致能量過剩時，以三酰甘油(triglyceride，TG)的形式儲存能量，在饑餓時以游離脂肪酸(free fatty acid，FFA)的形式釋放能量。脂肪組織能夠分泌瘦素和脂聯素等激素參與肥胖、骨代謝等生理病理過程的調控。

Ducy等[15]證明了骨骼和脂肪之間存在跨器官的調控。如脂肪組織分泌的瘦素能夠通過中樞神經系統調控骨形成。有學者[16]發現，瘦素能促進人骨髓基質細胞(bone mesenchymal stem cells，BMSC)向成骨細胞分化，并促進骨基質蛋白I型膠原和OCN的合成。研究者[17]通過實驗得出，瘦素能夠減少成骨細胞的凋亡，并促進礦化結節的形成。此外，瘦素也能直接參與破骨細胞的調控，如抑制破骨細胞的生成，進而抑制骨吸收[18-19]。臨床的研究[20-21]也證實，循環中的瘦素水平與骨密度呈正相關。上述的研究表明，瘦素能夠通過對骨形成和骨吸收的雙重作用調控骨代謝產生積極影響。

骨骼系統能從不同方面對脂肪代謝發揮調控作用。臨床研究[22-23]發現，人體骨源性OCN與脂肪含量和BMI水平具有相關性。動物實驗研究[7]表明，間歇性注射uOCN會減緩喂食高脂飲食(high fat diet，HFD)小鼠的脂肪墊生長。同時，OCN通過增加小腸胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)以及脂肪組織脂聯素分泌，直接或間接地刺激胰腺中胰島素分泌，此外，OCN還能夠抑制過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferators-activated receptors，PPARγ)和脂肪酸合成酶(fatty acid synthase，FAS)等成脂因子的表達，減少脂滴積聚[24]。高糖的培養可以促進BMSC產生脂滴，經過uOCN處理后，BMSC產生脂滴的量顯著減少[25]。通過細胞實驗發現低劑量(≤10 ng/mL)的uOCN可提高3T3-L1脂肪細胞脂聯素的表達并抑制脂肪三酰甘油脂肪酶(ATGL)和PPARγ的表達，并通過cAMP-PKA-Src-RAP1-ERK-CREB信號軸促進脂解酶和激素敏感型脂肪酶的活性磷酸化，而高劑量(≥20 ng/mL)的uOCN通過GPRC6A信號通路觸發程序性壞死，導致脂肪細胞數量減少約30 %，進而降低脂肪組織體積[26]。

此外，uOCN能夠刺激脂肪細胞中脂聯素和炎癥因子的表達[27]。OCN通過刺激脂聯素[6]和白介素10(interleukin-10，IL-10)[28]的合成，降低脂肪細胞中的腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)。體內外研究[29]均表明，OCN能刺激脂肪細胞分泌脂聯素。同時也發現OCN與脂聯素呈正相關[30-31]。同時，OCN在上調IL-6表達時，也刺激了骨吸收和OCN周圍基質的脫羧，誘導了脂肪組織脂解[32]。

除此之外，OCN能促進胰腺β細胞的存活和功能，增加胰島素的分泌，而胰島素本身也誘導OCN的釋放[29]。OCN還對飲食誘導的肥胖具有保護作用，同時也能增加脂肪細胞的基礎葡萄糖轉運和胰島素刺激的葡萄糖轉運[28]。而在小鼠中敲除OCN將導致胰腺變小、β細胞減少、內臟脂肪增加和胰島素抵抗[6,33]。

以上研究表明了骨骼和脂肪之間存在跨器官調控，骨骼分泌大量OCN促進脂肪組織分泌脂聯素和瘦素等激素來參與肥胖人群生理病理的調控，同時使胰島素分泌和作用增強，抑制脂肪細胞的蓄積，使脂肪量減少。

3 運動介導骨源性OCN調控脂肪代謝

大量研究表明，運動能夠促進BMSC及成骨細胞的成骨分化，促進骨形成，改善骨代謝，進而防治骨質疏松[34]。OCN是骨形成過程中的關鍵成骨因子，因此，在運動促進骨形成的過程中也會促進骨骼分泌OCN。國內有研究[35]發現，對生長期大鼠進行耐力運動干預后，大鼠血清OCN分泌增多、骨密度增加。

如前文所述，運動不僅能夠促進骨骼分泌OCN，還能直接促進骨骼肌攝取葡萄糖和脂肪酸[36]。同時與肌動蛋白協同作用，提高多種組織中脂肪酸的利用率[37]。有研究[5,38]報道，運動應激下OCN誘導肌纖維中的IL-6大量分泌，同時誘導破骨細胞分化和骨吸收，增加體循環中的uOCN，促進肌肉中葡萄糖和脂肪酸的利用和分解。在運動期間，成骨細胞釋放uOCN，并與肌纖維中GPRC6A結合，促進營養素的吸收和利用[39]。OCN有利于脂肪酸轉運蛋白的表達并刺激β氧化。其次，OCN有利于葡萄糖轉運蛋白(glucose transporters，GLUT4)向質膜的轉運，這進一步增加了葡萄糖的攝取和分解。總之，運動誘導的骨源性OCN分泌增多促進了骨骼肌對葡萄糖和脂肪酸的攝取和利用，進而發揮其對脂肪代謝的調控作用。

除此之外，運動能夠介導OCN促進脂聯素和瘦素的分泌，進而改善脂代謝。研究[40]發現，運動能降低糖尿病小鼠體重和糖化血紅蛋白，改變葡萄糖代謝，促進骨形成，提高血清OCN水平。短時間或一次性運動對脂聯素、瘦素、胰島素與骨代謝影響較小；長期的規律運動能夠促進成骨細胞的增殖與功能，提高骨密度和骨小梁數目，提高OCN水平，進而促進脂肪細胞分泌脂聯素和瘦素，從而改善脂肪代謝。在對肥胖兒童進行6個月的運動干預后發現，血清OCN水平顯著升高，而脂聯素顯著減少[41]。國內也有學者報道，長期運動可以顯著提高循環uOCN水平，繼而改善uOCN介導的能量代謝，這一過程中uOCN的靶器官通過復雜的分子信號反作用于骨，調節uOCN生成，形成反饋回路。

不同的運動方式對OCN調控脂代謝的效應也有所不同。血清瘦素水平隨著脂肪量的增加而升高，而有氧運動可以降低肥胖人群的體脂率和血清瘦素水平[42]。有研究[43]報道，運動訓練能夠顯著增加uOCN和脂聯素的水平，顯著降低瘦素、空腹血糖、空腹胰島素和胰島素抵抗水平，通過不同運動訓練模式的亞組分析進一步證明，與單獨有氧或抗阻訓練方案相比，有氧和抗阻的聯合訓練方案誘導OCN增加的效應更加明顯。最近的一項研究[44]發現，患有代謝綜合征的肥胖男性在經過12周的有氧和抗阻聯合訓練后，uOCN顯著升高。聯合訓練組和抗阻訓練組之間OCN效應不同是因為方案中的有氧部分，有氧運動可以使uOCN保持在較高水平，從而改善胰島素敏感性，降低內臟脂肪量。而抗阻訓練也能增加骨骼肌對骨骼的機械刺激，從而產生成骨效應。

綜上所述，運動促使骨骼中成骨細胞釋放大量uOCN，提高胰腺中胰島素水平和胰島素敏感性。同時促進脂肪組織中脂聯素的增加，抑制脂肪酸合成酶，減少脂質積聚，降低脂肪含量。此外，運動能夠介導OCN促進肌肉中IL-6的表達，增強骨骼肌對FFA的利用，促使脂質降解。見圖2。

圖2 運動介導骨鈣素調控脂肪組織Fig.2 Exercise-mediated regulation of adipose tissue by osteocalcin

4 小結與展望

骨骼分泌的OCN能夠刺激脂肪細胞中脂聯素和瘦素等激素的表達，并直接或間接刺激胰腺中胰島素的分泌，抑制脂肪酸合成酶，減少脂肪的生成。運動作用下，OCN刺激白色脂肪組織中脂肪酸和肝臟中葡萄糖的生成，同時與肌纖維受體GPRC6A結合，促進大量ATP產生，提高骨骼肌對脂肪酸的利用。

隨著生物技術的不斷發展以及骨科學研究的不斷深入，骨骼系統對其他系統的跨器官調控作用逐漸被發現，OCN等骨源性因子能夠通過瘦素、脂聯素以及胰島素等因子廣泛參與能量代謝等多個生物學過程的調控。運動作為一種無不良反應的干預方式，在肥胖的預防和治療中有著重要的作用。目前運動對介導骨源性因子調控脂代謝的相關報道仍較為少見，其調控的確切機制仍有待進一步探索，且運動對骨代謝與脂肪代謝都能產生積極的影響，骨代謝與脂肪代謝之間又存在相互調控作用。相信在未來的研究中，運動介導骨源性因子對脂肪代謝的機制研究以及骨-脂肪crosstalk在運動防治代謝性疾病的作用機制研究將會逐漸成為相關領域的研究熱點，同時也將進一步為肥胖癥與骨質疏松癥等慢性代謝性疾病的運動防治提供新的理論支撐與研究方向。