胰島素聯(lián)合非諾貝特治療高甘油三酯血癥性胰腺炎療效觀察

任 嬋，王 英，王雨平，顧姍姍

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，云南 昆明 650032)

急性胰腺炎常見(jiàn)病因：膽源性、酒精性、高脂性，隨著飲食結(jié)構(gòu)改變，高甘油三酯血癥(hypertriglyceridemia，HTG)誘導(dǎo)的胰腺炎發(fā)病率上升，且年輕化、重癥化。近年來(lái)針對(duì)高甘油三酯血癥性胰腺炎(hypertriglyceridemic pancreatitis，HTGP)的研究不斷更新，目前推薦的關(guān)鍵治療是迅速降低TG，包括胰島素、肝素與低分子肝素、血漿置換、常規(guī)降脂藥物等措施[1]。其中低分子肝素聯(lián)合胰島素已被證實(shí)可快速降低該類(lèi)患者的TG，但在治療期間可能出現(xiàn)血脂反彈；同時(shí)因胰島素治療，需要持續(xù)輸注葡萄糖液以維持穩(wěn)定的血糖水平，易致輸液過(guò)量。作為降低TG的一線用藥，非諾貝特能明顯降低TG并清除富含TG的脂蛋白殘余顆粒[2-6]，但由于胰腺炎患者禁食、胃腸減壓，口服藥物通常被延后，使得TG波動(dòng)。因此本研究旨在觀察予胰島素和低分子肝素治療的同時(shí)，早期聯(lián)合非諾貝特的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象為昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科2017年10月-2021年10月收治并確診為HTGP的患者，共納入42例，其中男性27例，女性15例，年齡21～52歲。HTGP 診斷符合《高甘油三酯血癥性急性胰腺炎診治急診專家共識(shí)》的推薦意見(jiàn)[1]：(1)符合《2012年美國(guó)亞特蘭大急性胰腺炎新分級(jí)、分類(lèi)系統(tǒng)》中的急性胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)合并HTG，血清 TG≥1000 mg/dL(11.3 mmol/L)或者介于500～1000 mg/dL(5.65～11.3 mmol/L)但血清呈乳糜狀。同時(shí)符合上述2條，并排除由其他病因引起的急性胰腺炎。

根據(jù)治療情況分為胰島素和低分子肝素治療的對(duì)照組(n=22)，在對(duì)照組基礎(chǔ)上早期聯(lián)合非諾貝特治療的觀察組(n=20)。其中對(duì)照組男性14例，女性8例，年齡21～50歲。觀察組男性13例，女性7例，年齡23～52歲，觀察組及對(duì)照組患者的性別、年齡、急性生理學(xué)和慢性健康狀況評(píng)價(jià)系統(tǒng)Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation scoring system Ⅱ，APACHE Ⅱ)評(píng)分等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 一般治療

所有患者均給予常規(guī)監(jiān)測(cè)和治療，病情需要時(shí)給予呼吸機(jī)支持。

1.2.2 2組患者均給予低分子肝素和胰島素快速降脂治療

住院第1 d即給予低分子量肝素鈉注射液0.4mL皮下注射，12 h次；胰島素注射液0.1 IU/kg/hr持續(xù)靜脈泵注，同時(shí)給予10%葡萄糖溶液靜脈輸注預(yù)防低血糖，每小時(shí)測(cè)定血糖。觀察組在上述治療的同時(shí)，住院第1 d即開(kāi)始口服/鼻飼非諾貝特片0.1 g/次，3次/d。所有患者每天復(fù)查血清TG，當(dāng)TG≤5.65 mmol/L時(shí)停用胰島素，期間如TG復(fù)升>5.65 mmol/L，則重新啟用上述方案的胰島素治療；每小時(shí)記錄液體輸入量。

1.3 觀察指標(biāo)

對(duì)比2組患者TG達(dá)標(biāo)(TG≤5.65 mmol/L)的時(shí)間，每天的TG水平、液體輸入量及ICU住院時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 對(duì)比TG≤5.65 mmol/L的時(shí)間

觀察組(33.93±7.24)h，對(duì)照組(33.06±9.11)h，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 對(duì)比治療后24 h、48 h、72 h、96 h及120 h的TG

治療后72和96 h，TG達(dá)標(biāo)率觀察組優(yōu)于對(duì)照組，TG水平觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.005)，見(jiàn)表2、表3。

2.3 對(duì)比每24 h液體輸入量

治療后72 h、96 h和120 h，觀察組少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表2 TG達(dá)標(biāo)率比較[n(%)]

表3 TG變化

表4 液體輸入量比較

2.4 呼吸機(jī)治療率及腹腔感染發(fā)病率

對(duì)比呼吸機(jī)治療率及腹腔感染發(fā)病率，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；ICU住院時(shí)間，觀察組少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表5。治療后所有患者均轉(zhuǎn)入普通病房，隨訪無(wú)死亡病例。

表5 呼吸機(jī)治療率、腹腔感染率及ICU住院時(shí)間比較

3 討論

HTGP發(fā)病機(jī)制仍未完全明確，可能與遺傳、代謝、環(huán)境和患者特定因素等有關(guān)[1，7]。研究認(rèn)為[2]，HTG引起游離脂肪酸過(guò)量釋放造成直接損傷以及HTG時(shí)乳糜微粒增多致血液黏稠度增加，促使胰腺組織微循環(huán)障礙，最終誘發(fā)炎癥。TG與急性胰腺炎的發(fā)病率相關(guān)，TG高于11.3 mmol/L和22.6 mmol/L者，急性胰腺炎的發(fā)病率分別為5%和10%～20%。目前普遍認(rèn)為治療HTGP最有效的方法是盡快降低TG至5.65 mmol/L以下并盡早阻斷炎癥，同時(shí)維持TG≤5.65 mmol/L可預(yù)防HTGP復(fù)發(fā)[8-10]。

低分子肝素聯(lián)合胰島素治療被證實(shí)可快速降低TG。低分子肝素可促進(jìn)組織因子快速釋放，激活脂蛋白酶并抑制組織型纖溶酶原活化素，調(diào)節(jié)細(xì)胞黏連分子從而降解乳糜微粒、降低血脂。但由于長(zhǎng)期使用低分子肝素可能使得血管內(nèi)皮細(xì)胞表面脂蛋白酯酶(lipoprotein lipase，LPL)耗竭而致TG復(fù)高，因此建議聯(lián)合應(yīng)用其他降脂藥物[1]。本文對(duì)照組在治療72 h及96 h檢測(cè)TG反彈，提示在TG達(dá)標(biāo)后停用胰島素，而未聯(lián)合應(yīng)用其他降脂藥物，可能影響TG水平。

胰島素通過(guò)刺激LPL的活性，促使TG水解成甘油和脂肪酸，有效降低TG，并增加乳糜微粒的降解[2]。但輸注胰島素時(shí)需持續(xù)靜脈輸入葡萄糖溶液預(yù)防低血糖[4]。本研究結(jié)果提示，對(duì)照組液體輸入量明顯多于觀察組。而對(duì)于液體治療，如患者存在早期休克或伴有脫水時(shí)，前12～24 h的液體復(fù)蘇是有益的，但液體超載會(huì)加重組織水腫并損傷臟器功能而產(chǎn)生有害影響[11]。

貝特類(lèi)藥物[12]是一種氯貝丁酸衍生物類(lèi)血脂調(diào)節(jié)藥，主要用于以TG或極低密度脂蛋白升高為主的原發(fā)性高脂血癥。其調(diào)脂機(jī)制可能與核受體-過(guò)氧化物酶體增殖激活受體有關(guān)，可降低TG，改善胰島素抵抗；同時(shí)促進(jìn)肝臟攝取脂肪酸，抑制TG合成。除了調(diào)節(jié)血脂，貝特類(lèi)藥物還可以降低炎癥反應(yīng)及某些凝血因子活性，從而具有抗凝血、抗血栓的作用。其中非諾貝特(fenofibrate)能明顯降低血漿纖維蛋白原和血尿酸水平，降低血漿粘稠度，改善血流動(dòng)力學(xué)，并且其口服吸收快，是效果最好的降低TG的一線藥物[13]。建議對(duì)于胃腸功能可耐受的HTGP輕型患者盡早口服降脂藥物[1]，但對(duì)禁食、胃腸減壓的重癥患者，該藥的治療通常被延后。本文對(duì)照組未早期應(yīng)用非諾貝特，在治療72 h及96 h出現(xiàn)TG反彈，而觀察組入院第1 d即口服/鼻飼非諾貝特片，按《藥理學(xué)》推薦劑量[12]給藥，未發(fā)生胰腺炎癥狀加重，患者的呼吸機(jī)治療率及腹腔感染發(fā)病率無(wú)明顯增加，且TG達(dá)標(biāo)穩(wěn)定，ICU平均住院時(shí)間縮短。本研究不足之處在于，非諾貝特片來(lái)源于不同制藥機(jī)構(gòu)，無(wú)法確定是否存在治療差異。

綜上所述，在低分子肝素聯(lián)合胰島素快速降低TG的同時(shí)，早期應(yīng)用非諾貝特片，有利于穩(wěn)定降低HTGP患者的TG，縮短ICU住院時(shí)間。