含延胡索中成藥用藥規律研究

李洪崢，付長庚，于子凱，楊文文，龍霖梓，陳可冀

中藥延胡索(Corydalis Rhizoma)來自罌粟科植物延胡索的干燥塊莖，為臨床常用止痛類中藥。延胡索首載于南北朝劉宋·雷敩撰《雷公炮炙論》，其功效“止心痛”首見于唐·陳藏器的《本草拾遺》[1]?，F代藥理研究表明，延胡索中含有生物堿類、甾體類等多種化學成分，主要活性成分包括原阿片堿、鹽酸巴馬汀、去氫紫堇堿、延胡索乙素、延胡索甲素等[2]，具有鎮痛、抗血小板聚集、抗心肌缺血、抗心律失常、抗腦缺血、抗胃潰瘍等作用[3-4]。目前，在臨床上除被用于婦科、外科疾病外[5]，延胡索還被廣泛用于內科痛癥治療[6]，具有止痛而不成癮的效果[7]。

本研究基于中醫傳承計算平臺(TCMICS)，借助改進的互信息法、關聯規則、熵層次聚類等數據挖掘方法，對分析《中華人民共和國藥典(2020年版)》[8](簡稱《中國藥典》)、《中華人民共和國衛生部藥品標準·中藥成方制劑》[9](簡稱《中藥成方制劑》)、《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄(2021年)》(簡稱《基藥目錄》)[10]中延胡索所在方劑的主治疾病、證候規律及組方配伍規律進行分析，尤其關注含延胡索中成藥治療胸痹、胃痛、血瘀證、氣滯血瘀證的組方配伍規律，為延胡索的臨床應用及新藥研發提供參考。

1 資料與方法

1.1 處方來源 收集、整理《中國藥典》《中藥成方制劑》《基藥目錄》中含“延胡索”“元胡”“玄胡索”“元胡索”的所有方劑。

1.2 數據錄入 將相關處方、用藥信息錄入中醫傳承計算平臺(V3.0)，雙人雙機獨立錄入數據并交叉審核，確保差異率<5%。

1.3 數據標準化 為保證數據聚合程度，參考《中華人民共和國藥典一部——2020年版》[8]《中藥大辭典》[11]規范中藥名稱，如將“元胡”“玄胡”“醋延胡索”“延胡”“玄胡索”“元胡索”統一為“延胡索”。

1.4 數據分析 利用中醫傳承計算平臺(V3.0)的“統計分析”和“方劑分析”功能模塊完成，采用改進的互信息法、關聯規則、熵層次聚類[12-13]，對全部含延胡索方劑進行中醫疾病頻次統計、藥物頻次統計、組方規律挖掘；對治療心血管疾病的含延胡索中成藥進行藥物頻次統計、藥物性味歸經分布統計，并分析組方藥物間關聯、聚類規則。構建含延胡索中成藥治療高頻疾病、證候的中藥共現網絡，提取核心藥物。

2 結 果

2.1 中醫病、證分布 經頻次統計，《中國藥典》《中藥成方制劑》《基藥目錄》中含延胡索中成藥共229首，治療中醫疾病59種，其中頻次≥8次的中醫疾病為月經病類疾病、胃痛、外傷、痹病、帶下病、脅痛、產后病類、腹痛、胸痹、痞滿(見表1)。證候方面，含延胡索中成藥可治療56種不同證候，其中頻次>10次的有氣滯血瘀證(50次)、血瘀證(45次)、肝郁氣滯證(23次)、肝胃不和證(22次)、氣血兩虛證(21次)。

表1 含延胡索方劑治療的常見中醫疾病(頻次≥8次) 單位：次

2.2 常用藥物頻次分析 經頻次統計，229首含延胡索中成藥共含中藥387味，其中，使用頻次>70次的常見藥物及其出現頻次情況見表2。對含延胡索中成藥中藥物性味歸經進行分析，結果顯示，四氣多以溫、寒、平為主，五味則以苦、辛、甘為主，多歸肝、脾經，見圖1。功效方面，含延胡索中成藥多含活血化瘀(789味)、補虛(732味)、理氣(454味)、清熱(233味)類中藥。

表2 含延胡索方劑中常見中藥(頻次>70次) 單位：次

圖1 含延胡索中成藥性味歸經情況雷達圖

2.3 基于關聯規則分析含延胡索中成藥組方規律 在“方劑分析”功能模塊中，利用關聯規則進行分析，設置支持度為70(即該組藥物出現頻次占處方總藥物數的70%及以上)，置信度為0.9，獲得對藥(兩味藥配伍使用)有延胡索-當歸(110次)、延胡索-香附(101次)、延胡索-白芍(99次)、延胡索-木香(83次)、當歸-香附(72次)、延胡索-川芎(71次)，角藥(三味藥配伍使用)為延胡索-當歸-香附(72次)。對藥和角藥的配伍較為集中，多為活血、理氣類藥物，可溯于少腹逐瘀湯(《醫林改錯》)、大溫經湯(《古今醫鑒》)、調經湯(《婦科玉尺》)等多個方劑，具體網絡拓撲圖見圖2。

圖2 基于關聯規則分析的含延胡索中成藥常見藥物組合拓撲圖

2.4 基于聚類規則分析含延胡索中成藥組方規律 在“方劑分析”功能模塊中，利用K-means聚類算法，設置聚類數，對229首中成藥處方進行聚類。結合聚類分析結果，將229首處方設置為7類，分別是：延胡索-高良姜-香附-三七-桂枝-牡蠣-甘草，延胡索-三七-當歸-紅花-木香-香附-川烏-大黃，延胡索-黨參-白芍-黃芪-當歸-木香-白術-炙甘草，延胡索-海螵蛸-白及-白芍-枯礬-貝母-香附，延胡索-木香-白芍-香附-陳皮-砂仁-厚樸-甘草，延胡索-川芎-香附-當歸-白術-茯苓-地黃，延胡索-當歸-香附-紅花-川芎-赤芍-地黃-甘草(見圖3)。

以不同顏色代表不同類方，每種顏色點的數目代表方劑數目，以點與回歸線之間的距離代表方藥與類方核心藥物之間的相似度，具體如圖3所示。K-means聚類研究結果相對分散，但也有重合度較高者，如分組3、4，分組6、7，考慮與含延胡索中成藥主治疾病、證候不同有一定關系，如“延胡索-木香-白芍-香附-陳皮-砂仁-厚樸-甘草”可視作治療脾胃不和的香砂養胃湯(《增補萬病回春》)加減；“延胡索-木香-白芍-香附-陳皮-砂仁-厚樸-甘草”可視作有益氣補血、健脾養心功效的歸脾湯(《濟生方》)加減；“延胡索-當歸-香附-紅花-川芎-赤芍-地黃-甘草”可視作治療瘀血在膈下的膈下逐瘀湯(《醫林改錯》)的縮影；“延胡索-川芎-香附-當歸-白術-茯苓-地黃”則似理氣養血之四制香附丸(《景岳全書》)加減；“延胡索-高良姜-香附-三七-桂枝-牡蠣-甘草”可為溫中散寒、行氣止痛之良附湯合理中湯加減。含延胡索方藥及其對應主治病證之間不集中，表現出一定多樣性。

圖3 基于k-means聚類算法分析含延胡索中成藥處方規律

2.5 高頻次疾病相關用藥分析 綜合延胡索的現代研究進展[14]，與中醫經典論著記載延胡索“治心痛欲死”(《雷公炮炙論》)、“治脾胃氣結滯不散，主虛勞冷瀉，心腹痛，下氣消食”(《醫學啟源》)的治療特點，本研究從延胡索主治疾病中選取具有代表性的胸痹、胃痛進行對比分析。

2.5.1 含延胡索中成藥治療胸痹病高頻藥物核心組合分析 延胡索有載伊始即用于治療“心痛”之癥，《雷公炮炙論》有“心痛欲死，速覓延胡。以延胡索作散，酒服之立愈也”。分析《中國藥典》《中藥成方制劑》《基藥目錄》中治療胸痹的11首含延胡索中成藥藥物分布及組合情況。結果顯示，11首中成藥共涉及中藥104味，其中與延胡索共現頻次在3次及以上的有丹參、三七、冰片、白芍、柴胡、當歸、葛根、山楂、珍珠。采用Apriori關聯分析算法分析核心藥物組合顯示，設置置信度為0.9、支持度≥3，關聯度高的中藥有活血類中藥(丹參、當歸、三七)、理氣類中藥(柴胡、冰片)、涼血類中藥(白芍)、安神類中藥(珍珠)、降低血壓作用的中藥(葛根)。調整支持度≥4時，呈現出延胡索-三七-丹參-冰片的核心藥物組合，除延胡索外3藥同時為中成藥復方丹參滴丸的組成藥物(見圖4)。

圖4 含延胡索方劑治療胸痹常用藥物組合網絡

2.5.2 含延胡索中成藥治療胃痛病高頻藥物核心組合分析 延胡索可通過止痛、下氣除滿治療中醫胃痛病?！夺t學啟源》有言“(延胡索)治脾胃氣結滯不散，主虛勞冷瀉，心腹痛，下氣消食”。分析《中國藥典》《中藥成方制劑》《基藥目錄》中55首治療胃痛的含延胡索中成藥藥物分布及組合情況。結果提示，55首中成藥共涉及中藥127味，其中與延胡索共現頻次在15次及以上的有甘草、白芍、木香、海螵蛸、砂仁、枳殼、香附。分析核心藥物組合提示，設置置信度為0.9、支持度≥12時，關聯度高的中藥以理氣類中藥為主，如柴胡、香附、陳皮、枳殼、木香、砂仁、沉香等。在支持度≥15時，除理氣類中藥外，還有緩急止痛的白芍，制酸止痛的海螵蛸。在支持度≥19時，呈現出延胡索-木香-白芍-甘草的核心藥物組合，以理氣、斂陰、止痛治療中醫胃痛病(見圖5)。

圖5 含延胡索方劑治療胃痛常用藥物組合網絡

2.6 高頻次證候相關用藥分析 從延胡索主治證候中選取具有代表性證候進行分析，考慮延胡索“活血，利氣，止痛，通小便”(《本草綱目》)的作用特點，下面以含延胡索中成藥治療血瘀證、氣滯血瘀證為例進行對比分析。

2.6.1 含延胡索中成藥治療血瘀證高頻藥物核心組合分析 分析45首治療血瘀證的含延胡索中成藥的藥物分布及組合情況，結果提示，45首中成藥共涉及中藥233味，其中與延胡索共現頻次在15次及以上的為當歸、紅花、香附、沒藥、乳香、白芍、川芎、續斷、甘草、木香。分析藥物組合規律，支持度較低情況下得出較為全面的藥物組合情況，同時藥物組合數量較多，外圍藥物的差別也較大。設置置信度為0.9、支持度≥10時，關聯度高的中藥以活血類中藥為主，如川芎、乳香、當歸、沒藥、牛膝、丹參、三七等。其中，丹參、當歸、乳香、沒藥為治療瘀血阻滯痛癥之活絡效靈丹(《醫學衷中參西錄》)，延胡索、當歸、三七、乳香、沒藥、紅花為行血消瘀之行血破瘀湯(《醫碥》)的組成。在支持度≥15時，關聯度較高的中藥仍以活血、理氣類藥物為主。在支持度≥20時，呈現出延胡索-當歸-紅花-香附的核心藥物組合，共奏活血止痛之功效(見圖6)。

圖6 含延胡索方劑治療血瘀證常用藥物組合網絡

2.6.2 含延胡索中成藥治療氣滯血瘀證高頻藥物核心組合分析 分析50首治療氣滯血瘀證的含延胡索中成藥的藥物分布及組合情況，結果提示，50首中成藥共涉及中藥168味，其中與延胡索共現頻次在10次及以上的為當歸、香附、川芎、白芍、大黃、地黃、赤芍、紅花、丹參、甘草、柴胡、丹皮、莪術、木香、三棱、陳皮，多為理氣、活血類藥物。分析藥物組合規律，設置置信度為0.9、支持度≥10時，關聯度高的中藥以理氣活血類中藥為主，理氣類藥物如柴胡、木香、陳皮、香附等，活血類藥物如桃仁、赤芍、三七、丹參、當歸等。其中，桃仁、當歸、紅花、赤芍、柴胡、川芎為理血劑血府逐瘀湯(《醫林改錯》)的組成，延胡索、當歸、川芎、地黃、赤芍、莪術似活血調經，理氣止痛之延胡索散(《圣濟總錄》)加減，延胡索、當歸、香附、白芍、地黃、川芎、丹皮、益母草、甘草為活血調經之調經湯(《婦科玉尺》)組成。在支持度≥15時，關聯度較高的中藥仍以活血類藥物為主。在支持度≥20時，呈現出延胡索-當歸-川芎-香附的核心藥物組合，在“血中氣藥”川芎的加持下，起理氣、活血、止痛之效(見圖7)。

圖7 含延胡索方劑治療氣滯血瘀證常用藥物組合網絡

3 討 論

延胡索作為臨床常用止痛類中藥，具有活血化瘀、理氣止痛之功。通過本草文獻考證，延胡索的描述主要見于《雷公炮炙論》《綱目》《本草經疏》《本草匯言》等。本研究中，含延胡索的229首中成藥方劑使用的藥物多歸肝、脾兩經，以活血化瘀、理氣、止痛為主。其中，延胡索用于理氣活血止痛時，主要用于內科疾病治療，如胃痛、胸痹、痛經等。而在不同病證的治療中，延胡索有一定配伍組合規律。在疾病治療方面，延胡索常與丹參、三七、冰片聯用治療胸痹病，與白芍、木香、甘草聯用治療胃痛?。辉谧C候治療方面，延胡索常與香附、當歸、紅花聯用治療血瘀證，與川芎、香附、當歸聯用治療氣滯血瘀證；在藥物配伍組合方面，延胡索常與當歸聯用以活血止痛，與香附聯用以調經止痛，與白芍聯用以緩急止痛，與木香、川芎聯用以行氣止痛。

從20世紀80年代起，我國中西醫結合醫學的開拓者、國醫大師、中國科學院院士陳可冀教授就非常重視延胡索的相關研究。陳院士帶領團隊從臨床實踐出發，系統梳理了活血化瘀、益氣活血、行氣活血、芳香溫通、溫通活血治療心絞痛的驗方，其中不乏以延胡索為主要組成的方劑[15]，進而通過小鼠、大鼠、家兔等系列體內實驗分析延胡索的作用效果。研究指出，延胡索可改善微循環障礙小鼠微動脈收縮情況、促進微動脈血流恢復、促進局部微循環恢復[16]，還可以延長烏頭堿誘發心律失常大鼠的正常心律時間、縮短復律時間[17-18]，減慢期前收縮家兔心率、使心電圖P波、QRS波增寬，P-R間期、Q-T間期延長[4]，結果證實延胡索具有抗心律失常、抗心肌缺血的作用。

本研究分析亦得出延胡索常用于心系、脾胃等疾病的治療，尤以血瘀、氣滯血瘀證候為主。通過對含延胡索中成藥治療胸痹的組方配伍規律分析發現，延胡索主要通過與活血藥物配伍發揮止痛作用，以“延胡索-三七-丹參-冰片”為核心藥物組合。前期基礎研究證實，延胡索的20個化學成分可作用于ADRA2A、ADRA2C等多個與心腦血管疾病相關的靶點[19]，在延胡索總生物堿的作用下，可增強心肌抗氧化能力、改善血液流變性，降低心肌缺血模型動物血壓、升高心率，減輕心肌缺血程度和梗死面積[20]，其機制可能與增加凋亡、自噬相關基因Bcl-2表達，降低Bax和Caspase-3基因相對表達，調節心肌細胞凋亡作用有關[21]。而炮制過的醋延胡索溶液則可進一步減慢心率、降低心肌收縮力、降低心肌耗氧，發揮負性肌力作用[22]，并降低全血高切、中切黏度，減小血沉方程K值和聚集指數，增強活血化瘀效果[23]。使用劑量方面，研究顯示，中小劑量的延胡索提取物即可縮小心肌梗死面積，改善心肌缺血程度，修復受損心肌[24]；而隨著劑量增加，減慢心室率效果愈加明顯，可起到復律的作用[15]。此外，與單獨使用延胡索相比，延胡索與冰片聯合使用，可進一步降低損傷心肌組織肌纖維變性、壞死、水腫程度[25]。

在延胡索治療消化系統疾病方面，延胡索水煎液可以劑量依賴性地抑制胃酸分泌[26]。在止痛、抗炎方面，延胡索可通過其有效成分延胡索乙素促進小膠質細胞M1促炎表型向M2抗炎表型轉化，抑制p38-絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路的激活，降低炎性因子水平，升高抗炎因子水平，進而緩解疼痛[27]。此外，分子對接結果提示，延胡索可通過黃連堿、小檗堿、巴馬汀、二氫血根堿和去氫紫堇堿等多種有效成分聯合作用，影響非磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、Janus激酶(JAK)、細胞外信號調節激酶(ERK)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等信號通路發揮抗炎作用[28]。由此可見，延胡索臨床應用廣泛，活血、理氣、止痛功效明確，是具備臨床應用價值與科學研究價值的中藥。

綜上所述，本研究結果顯示，延胡索常與活血藥、理氣藥同用，發揮活血、理氣、止痛之功效，但在治療不同疾病、證候時，延胡索的藥物配伍組合及作用特點存在一定差異。本研究與既往含延胡索中成藥用藥規律研究不同[29]，除檢索《中國藥典》《中藥成方制劑》外，還整理了當前臨床處方參考較多的2021年版《基藥目錄》，納入臨床常用的含延胡索中成藥34首。值得注意的是，雖然本研究結果提示延胡索可用于血瘀、氣滯血瘀證相關治療中，但目前《中國藥典》中尚未對延胡索治療的證候有明確指示，而針對具有“對癥用藥”屬性的一類藥物(如延胡索的止痛作用特點)是否有必要擴大其證候使用范圍，仍有待更多的高質量證候類研究給予后續意見。