黃芪桂枝五物湯聯合心寶丸對緩慢性心律失常病人心率變異性、內源性孤啡肽及趨化因子CCL4、CXCL8水平的影響

張成成，王 娜，王慶凱

緩慢性心律失常是竇性緩慢性心律失常，多見于急性心肌梗死、心肌炎、冠心病等疾病，指心房內傳導、房室傳導、竇房傳導等產生阻滯，主要特征為心率減慢，多由心臟退行性改變導致[1-2]。緩慢性心律失常在老年群體中多見，心動過緩會導致病人心臟代償能力不足，影響機體血液循環，主要臨床表現為胸悶、心悸、乏力、疲勞、氣短等，嚴重影響病人生命質量[3]。緩慢性心律失常在中醫學中屬“心悸”“胸痹”范疇，多由勞累過度、情志失調、寒邪侵襲等因素導致腎臟虛弱，無以鼓動五臟之陽，致使心氣不足、心陽不振，血液運行不暢，痹阻心脈所致，治療需益氣升陽、活血通痹[4]。黃芪桂枝五物湯具有益氣升陽、溫經活血、和營通痹之功效。本研究觀察黃芪桂枝五物湯聯合心寶丸對緩慢性心律失常病人心率變異性、內源性孤啡肽(N/OFQ)及CXC趨化因子 8(CXCL8)、巨噬細胞炎性蛋白1β(CCL4)水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年4月—2021年4月于我院治療的100例緩慢性心律失常病人為研究對象，按隨機數字表法分為3組。聯合組34例，男18例，女16例；年齡41～78(58.37±5.34)歲；紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級：Ⅱ級20例，Ⅲ級14例；病程(5.37±1.14)年。黃芪桂枝五物湯組33例，男17例，女16例；年齡43～79(58.61±5.45)歲；心功能分級：Ⅱ級19例，Ⅲ級14例；病程(5.45±1.21)年。心寶丸組33例，男15例，女18例；年齡43～80(59.14±5.56)歲；心功能分級：Ⅱ級18例，Ⅲ級15例；病程(5.61±1.30)年。3組病人年齡、性別等一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得我院倫理委員會的批準。

1.2 納入標準 ①符合《內科學》[5]中緩慢性心律失常診斷標準，根據《中醫病證診斷及療效標準》[6]標準，分型為心陽虛弱證；②有心臟基礎疾病史，NYHA心功能分級為Ⅱ級或Ⅲ級；③年齡40～80歲；④病人及家屬簽署知情同意書。

1.3 排除標準 ①阿-斯綜合征、高度房室傳導阻滯、癥狀性心動過緩需要安裝起搏器者；②因電解質紊亂或藥物導致慢性心律失常者；③伴有嚴重肝腎功能不全、嚴重感染、瓣膜病變、造血系統疾病、甲狀腺疾病、內分泌系統疾病、急性肺栓塞、惡性腫瘤者；④對本研究所用藥物存在用藥禁忌或過敏者；⑤近2周服用抗心律失常藥物者；⑥精神障礙及無法正常溝通者。

1.4 治療方法

1.4.1 心寶丸組 充分休息，飲食需清淡，忌食辛辣、刺激食物，戒煙戒酒，給予抗血小板、擴張血管等西醫標準化治療，給予心寶丸(廣東太安堂藥業股份有限公司生產，批號：Z44022728)治療，心功能Ⅱ級病人服用240 mg，心功能Ⅲ級病人服用360 mg，每日3次，連續治療4周。

1.4.2 黃芪桂枝五物湯組 西醫標準化治療同時給予黃芪桂枝五物湯治療，組方：黃芪35 g，桂枝14 g，白芍12 g，生姜12 g，大棗8 g。藥物由本院中藥制劑室統一煎制，每日1劑，每劑煎制400 mL，分2次口服，連續治療4周。

1.4.3 聯合組 西醫標準化治療同時給予心寶丸、黃芪桂枝五物湯治療，治療劑量與方法同心寶丸組及黃芪桂枝五物湯組，連續治療4周。

1.5 觀察指標

1.5.1 實驗檢查 分別于治療前后抽取空腹肘靜脈血5 mL，采用酶聯免疫法吸附試驗法(試劑盒由睿信生物科技有限公司提供)檢測病人N/OFQ、CXCL8、CCL4、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、內皮素-1(ET-1)水平；采用雙抗體夾心法檢測兩組病人心肌肌鈣蛋白I(cTnI)水平；采用流式細胞儀(上海土森視覺科技有限公司，BD FACSAria Ⅲ)檢測抗溶酶體相關膜蛋白(TSD)、抗血小板α顆粒膜蛋白(CD62)、抗血小板溶酶體完整膜蛋(CD63)水平。

1.5.2 心率變異性 采用動態心電圖儀[力新儀器(上海)有限公司生產，型號：TLC5000]檢測相鄰NN間期差值的均方根(RMSSD)、每5 min NN間期平均值標準差(SDANN)、全部竇性心搏NN間期(SDNN)水平，記錄病人24 h 平均心率。

1.5.3 中醫證候評分 根據病人胸悶氣短、心悸動則為甚、面色蒼白、頭暈、畏寒肢冷的無、輕、中、重嚴重程度，依次計為0分、2分、4分、6分。

1.6 療效評定標準 參照《中醫病證診斷療效標準》[6]，病人實驗室檢查、心電圖恢復正常，心律失常消失、臨床癥狀消失為痊愈；實驗室指標改善，病人癥狀明顯改善或發作間歇時間延長為好轉；病人臨床癥狀、心律失常無改善為無效。

2 結 果

2.1 3組臨床療效比較 聯合組總有效率高于心寶丸組(P<0.05)，聯合組、黃芪桂枝五物湯組總有效率比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 3組臨床療效比較

2.2 3組治療前后MMP-9、ET-1、cTnI水平比較 治療前，3組MMP-9、ET-1、cTnI水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，3組MMP-9、ET-1、cTnI水平均較治療前降低(P<0.05)，且聯合組MMP-9、ET-1、cTnI水平低于心寶丸組和黃芪桂枝五物湯組(P<0.05)。詳見表2。

表2 3組治療前后MMP-9、ET-1、cTnI水平比較()

2.3 3組治療前后TSD、CD62、CD63水平比較 治療前，3組TSD、CD62、CD63水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，3組TSD、CD62、CD63水平均較治療前降低(P<0.05)，且聯合組TSD、CD62、CD63水平低于心寶丸組和黃芪桂枝五物湯組(P<0.05)。詳見表3。

表3 3組治療前后TSD、CD62、CD63水平比較() 單位：%

2.4 3組治療前后RMSSD、SDANN、SDNN水平比較 治療前，3組RMSSD、SDANN、SDNN水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，3組RMSSD、SDANN水平均較治療前降低(P<0.05)，且聯合組RMSSD、SDANN水平低于心寶丸組和黃芪桂枝五物湯組(P<0.05)，3組治療后SDNN水平較治療前升高(P<0.05)，且聯合組SDNN水平高于心寶丸組和黃芪桂枝五物湯組(P<0.05)。詳見表4。

表4 3組治療前后RMSSD、SDANN、SDNN水平比較() 單位：ms

2.5 3組治療前后中醫證候評分、24 h 平均心率比較 治療前，3組中醫證候評分、24 h 平均心率比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，3組24 h 平均心率較治療前增加(P<0.05)，且聯合組24 h 平均心率高于心寶丸組和黃芪桂枝五物湯組(P<0.05)，3組治療后中醫證候評分較治療前降低(P<0.05)，且聯合組中醫證候評分低于心寶丸組和黃芪桂枝五物湯組(P<0.05)。詳見表5。

表5 3組治療前后中醫證候評分、24 h 平均心率比較()

2.6 3組治療前后N/OFQ、CXCL8、CCL4水平比較 治療前，3組N/OFQ、CXCL8、CCL4水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，3組N/OFQ、CXCL8、CCL4水平降低(P<0.05)，且聯合組N/OFQ、CXCL8、CCL4水平低于心寶丸組和黃芪桂枝五物湯組(P<0.05)。詳見表6。

表6 3組治療前后N/OFQ、CXCL8、CCL4水平比較()

3 討 論

緩慢性心律失常是臨床常見心血管疾病，指在靜息狀態下病人心率小于60次/min，在器質性心臟疾病中多見[7]。緩慢性心律失常的主要原因為心肌興奮傳導減慢及心肌細胞沖動形成異常，最終原因為舒張期除極化速度減慢，產生舒張期除極化速度減慢的因素包括：機體中鈣離子及鉀離子相互拮抗，當鉀離子水平逐漸升高，可導致細胞中鉀離子外流，致使鈣離子內流速度受到抑制；機體中交感神經受到抑制，導致血液中兒茶酚胺素水平降低，鈣離子內流速度受到抑制；在上述因素影響下，機體中鈣離子缺乏，產生低鈣血癥，進一步減少鈣離子內流，而鈣離子是心肌細胞收縮及維持心率的關鍵離子，細胞內外鈣離子活動狀態很大程度上影響著心率，鈣離子異常進一步導致心肌起搏細胞激動異常，心肌起搏開始，竇房結細胞主動去極化，激動其他心肌細胞，將電生理信號傳遞至各組織，完成規律的周期性舒張-收縮-舒張過程，在此期間，任一環節出現異常，均會導致傳導節律及速度產生改變；除內在因素外，蛋白質、受體、各離子及其通道發生改變，均可誘發心律失常[8]。心肌缺血、心肌纖維化、心肌重構、心肌退行性改變、自主神經功能紊亂等均是緩慢性心律失常的誘發因素[9]。自主神經功能紊亂也與緩慢性心律失常密切相關，心交感神經纖維末梢可釋放去甲腎上腺素，增加心肌收縮力，加速房室及心率傳導，促進機體血液循環，當交感神經受到抑制，可抑制傳導心肌興奮，誘發心律失常；當迷走神經興奮，可釋放乙酰膽堿，并作用于心肌細胞膜上相應受體，減弱心肌收縮力，減慢房室傳導及心率，誘發心律失常[10]。

緩慢性心律失常在中醫學中屬“怔忡”“心悸”“胸痹”等范疇，與病人素體虛弱、情志失調、勞累過度、飲食不當、寒邪侵襲等因素有關，緩慢性心律失常病位在心，心為五臟之陽，病人腎臟虛弱，無以鼓動五臟之陽，致使心氣不足或心陽不振，營衛虛弱，血液運行不暢，痹阻心脈所致，治療需益氣升陽、活血通痹[11-12]。黃芪桂枝五物湯源自《金匱要略》，常用于治療氣滯陽虛痹阻證，其中黃芪補氣升陽、益衛固表，為君；桂枝溫通經脈、活血和營、助陽，為臣；白芍養血調經、緩急止痛，生姜溫中止痛，為佐；大棗補中益氣、養血安神、緩和藥性，為使。諸藥合用，共達益氣升陽、溫經活血、和營通痹之功。現代藥理研究表明，黃芪總苷可改善血液流變性和心功能，也可保護心肌細胞缺氧損傷，抑制心肌細胞凋亡，減輕心肌纖維化程度，保護心肌細胞，黃芪中黃芪甲苷可減少機體釋放活化氧，穩定線粒體膜電位，抑制心肌細胞損傷，其還可激活Toll樣受體(TLR4)/核轉因子-κB(NF-κB)p65信號通路，抑制機體分泌炎性因子，減少炎性損傷[13-14]。

緩慢性心律失常病人多伴隨鈣離子內流減緩，導致動作電位時程及有效不應期縮短，抑制心肌興奮傳導，N/OFQ是一種17-氨基酸神經肽，存在于腦脊液及血液中，N/OFQ與動作電位時程縮短有關[15]。CXCL8、CCL4均為趨化因子，其中CCL4可誘導合成細胞因子，活化中性粒細胞，與心肌結構重構及炎癥有關，CXCL8為炎癥趨化因子，可激活中性粒細胞，可促進心肌再灌注損傷、心律失常[16]。本研究結果表明，聯合組N/OFQ、CXCL8、CCL4水平低于心寶丸組和黃芪桂枝五物湯組，說明黃芪桂枝五物湯聯合心寶丸治療緩慢性心律失常病人，可降低病人N/OFQ、CXCL8、CCL4水平。MMP-9是一種蛋白水解酶，具有鈣、鋅依賴性，主要由巨噬細胞、平滑肌細胞分泌和表達，對膠原組織及蛋白有降解作用，在心血管疾病中，MMP-9可促進血管平滑肌細胞增生及斑塊形成，加劇心肌細胞肥厚及細胞損傷凋亡進程；ET-1可作用于血管內皮細胞、成纖維細胞、心室細胞，促進心肌損傷[17]。cTnI 會經受損的心肌細胞膜進入細胞質內，彌散進入外周血中，反映病人心功能損傷程度[18]。聯合組MMP-9、ET-1、cTnI水平低于心寶丸組和黃芪桂枝五物湯組，說明黃芪桂枝五物湯聯合心寶丸治療緩慢性心律失常病人，可降低MMP-9、ET-1、cTnI水平，改善心功能。

TSD、CD62、CD63均為血小板活化因子，可縮短動作電位持續時間，加速鉀離子外流，損傷血管，促進血小板聚集，是心肌缺血損傷誘因之一[19]。聯合組TSD、CD62、CD63水平低于心寶丸組和黃芪桂枝五物湯組，說明黃芪桂枝五物湯聯合心寶丸治療緩慢性心律失常病人，可抑制血小板活化因子。RMSSD、SDANN、SDNN均為心率變異性指標，可反映自主神經系統活性，評估心臟交感神經及迷走神經平衡性及張力，是預測心律失常的指標[20]。聯合組RMSSD、SDANN水平低于心寶丸組和黃芪桂枝五物湯組，聯合組SDNN水平高于心寶丸組和黃芪桂枝五物湯組，聯合組中醫證候評分低于心寶丸組和黃芪桂枝五物湯組，聯合組24 h 平均心率高于心寶丸組和黃芪桂枝五物湯組，聯合組總有效率高于心寶丸組和黃芪桂枝五物湯組，說明黃芪桂枝五物湯聯合心寶丸治療緩慢性心律失常病人，可改善心率變異性，提升臨床療效。

綜上所述，黃芪桂枝五物湯治療緩慢性心律失常病人，可降低N/OFQ、CXCL8、CCL4水平，抑制血小板活化因子，改善心率變異性及心功能，提高臨床療效。