左心衰患者血清MR-ProANP、sST2水平與心室重構(gòu)、心功能關(guān)系研究

張思婷 黃鑫 楊澤山

（廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科 福建廈門 361003）

心血管疾病在國內(nèi)外的發(fā)病率及死亡率均逐年上升，已成為僅次于惡性腫瘤的第二大類威脅人類生命健康的疾病，其中左心衰為最主要致死疾病之一[1]。左心衰具有發(fā)病急驟、病情嚴重等特點，但是具體的發(fā)病機制還不明確。心室重構(gòu)在左心衰病理生理方面的作用得到了廣泛的重視，心室重構(gòu)及其伴發(fā)的心肌細胞鈣調(diào)節(jié)功能障礙可能是左心衰的病理基礎(chǔ)[2]。同時心肌細胞的損傷可降低心臟泵功能，使得心臟由正常的橢球形結(jié)構(gòu)向球形結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變，心臟擴大，導(dǎo)致左心衰的發(fā)生[3]。現(xiàn)代研究表明機體循環(huán)內(nèi)分泌的激活可加速心衰的變化，心房鈉尿肽前體中肽段（Midregional pro-ANP,MR-proANP）與左心衰患者的肺動脈壓呈正相關(guān)，可用于心衰的診斷、病情評定與預(yù)后評估[4]。可溶性生長刺激表達基因2蛋白（Soluble Growth Stimulation Expressed Gene 2,sST2）是心肌細胞中重要敏感蛋白，能反映機體的心功能狀態(tài)，在機體出現(xiàn)應(yīng)激狀態(tài)時會大量產(chǎn)生[5]。血清sST2在左心衰患者中表達量相較于健康人群高，也許可能作為左心衰早期診斷的血清標志物[6]。本研究具體探討與分析了左心衰患者血清MR-ProANP、sST2水平與心室重構(gòu)、心功能關(guān)系，希望為明確左心衰竭的發(fā)生機制提供參考。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年5月至2022年1月在福建省廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科診治的左心衰患者80例為左心衰組，選擇同期在心血管內(nèi)科進行體檢的健康人群80例為健康組。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準（批號為：2022-07）。兩組一般資料對比無明顯差異，P＞0.05。見表1。

表1 兩組一般資料對比（±s）

表1 兩組一般資料對比（±s）

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1.2 入組標準 納入標準：左心衰組符合左心衰的診斷標準，冠狀動脈造影確診；健康組未發(fā)現(xiàn)任何心腦血管疾病；臨床資料完整；年齡20～75歲；在各種檢查前都未接受任何治療；患者自愿參與本研究。排除標準：合并傳染性疾病者；伴肝功能不全者；患阻塞性肺部疾病者；有腫瘤病史者；有精神異常及不愿合作者。

1.3 血清MR-ProANP、sST2檢測 采集所有人群的空腹靜脈血3 ml，放置于促凝管中，4℃3 000 rpm/min離心10 min，取上層血清于-20℃保存。采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測血清MR-ProANP、sST2水平，檢測試劑盒分別購自北京北方免疫試劑研究所、上海酶聯(lián)免疫公司。

1.4 心室重構(gòu)、心功能檢查

1.4.1 心室重構(gòu)檢查 采用菲利普公司的IE33型心臟彩色多普勒超聲對患者進行檢測，超聲頻率在9～14 MHz。患者處于仰臥位，將超聲探頭放至冠狀動脈病變處，進行連續(xù)性的縱切面和橫切面的檢查，以0.5 mm/s的恒定速度自動回撤至病變近段，記錄影像學(xué)特征。按計數(shù)-容量法原理，觀察左室收縮末期容積（Left Ventricular End-Systolic Volume,LVESV）、左室舒張末期容積（Left Ventricular End-Diastolic Volume,LVEDV），計算得到左室射血分數(shù)（Left Ventricular Ejection Fraction,LVEF）等參數(shù)。

1.4.2 心功能檢查 采用紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級進行判定[7]，Ⅰ級：日常活動無乏力、心悸、呼吸困難等癥狀；Ⅱ級：一般活動即有以上癥狀；Ⅲ級：輕度活動即有以上癥狀；Ⅳ級：不能從事任何體力活動，日常生活也難以為繼，休息時也有以上癥狀。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.00軟件進行分析，檢驗水準為α=0.05。上述計數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗。采用多因素Logistic回歸分析影響因素，采用Pearson法進行指標相關(guān)性分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清MR-ProANP、sST2含量對比 左心衰組的血清MR-ProANP、sST2含量高于健康組，P＜0.05。見表2。

表2 兩組血清MR-ProANP、sST2含量對比（pg/ml，±s）

表2 兩組血清MR-ProANP、sST2含量對比（pg/ml，±s）

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2.2 兩組心室重構(gòu)指標對比 左心衰組的LVEDV、LVESV高于健康組，LVEF低于健康組，P＜0.05。見表3。

表3 兩組心室重構(gòu)指標對比（±s）

表3 兩組心室重構(gòu)指標對比（±s）

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2.3 左心衰組心功能指標狀況 在左心衰組中，NYHA心功能分級為Ⅰ級32例、Ⅱ級28例、Ⅲ級13例、Ⅳ級7例。

2.4 左心衰組MR-ProANP、sST2與心室重構(gòu)、心功能相關(guān)性Pearson法分析顯示，在左心衰組中，血清MR-ProANP、sST2含 量 與LVEDV、LVESV、LVEF、心功能分級存在相關(guān)性，P＜0.05。見表4。

表4 左心衰組MR-ProANP、sST2與心室重構(gòu)、心功能相關(guān)性

2.5 影響左心衰心功能分級的多因素Logistic回歸分析 在左心衰組中，以心功能分級作為因變量，以血清MR-ProANP、sST2含量作為自變量，多因素Logistic回歸分析顯示血清MR-ProANP、sST2含量為影響患者心功能分級的重要因素，P＜0.05。見表5。

表5 影響左心衰心功能分級的多因素Logistic回歸分析（n=80）

3 討論

左心衰是臨床上較危重的心血管疾病，主要以冠狀動脈內(nèi)粥樣硬化導(dǎo)致冠脈內(nèi)斑塊的形成為病理機制，大量斑塊的堆積會使得管腔狹窄，甚至出現(xiàn)阻塞，最終引起心肌缺血缺氧，損傷大量心肌[8]。早期診斷左心衰并及時給予有效治療十分重要，能有效改善患者預(yù)后。左心衰發(fā)病主要因為心臟排出量有所減少，引發(fā)血流動力學(xué)失調(diào)、動脈灌注不足，導(dǎo)致心臟出現(xiàn)舒張、收縮障礙。臨床一直在積極尋找生物標志物用于鑒別診斷左心衰，評估患者病情與預(yù)后風(fēng)險[9]。本研究顯示左心衰組的血清MR-ProANP、sST2含量明顯高于健康組，表明左心衰患者血清MR-ProANP、sST2呈現(xiàn)高表達狀況。分析可知，MR-ProANP為一種縮血管活性多肽，其表達量的增加可導(dǎo)致體內(nèi)兒茶酚胺分泌水平的升高，導(dǎo)致惡化，進而造成惡性循環(huán)。心肌發(fā)生應(yīng)激時，將會產(chǎn)生sST2，當心臟受到內(nèi)外各種負面因素刺激的時候，sST2可參與調(diào)節(jié)心室重構(gòu)及間質(zhì)纖維化，抑制心臟保護作用，進而導(dǎo)致左心衰的發(fā)生。此外，當sST2水平升高時，其可作為白介素-33的“誘捕受體”，競爭性與白介素-33結(jié)合，抑制其發(fā)揮心臟保護作用，導(dǎo)致心室肥大、心肌纖維化、心功能異常，加重心衰進展[10～11]。

左心衰組的LVEDV與LVESV明顯高于健康組，LVEF明顯低于健康組；在左心衰組中，NYHA心功能分級為Ⅰ級32例、Ⅱ級28例、Ⅲ級13例、Ⅳ級7例。分析可知，心臟發(fā)生心功能衰竭時，機體會出現(xiàn)代償活動、動員心臟本身的儲備功能，例如心臟擴張、心肌纖維長度增大、心腔擴大等。出現(xiàn)左室重構(gòu)、代償失調(diào)，左心衰竭患者LVEDV、LVESV均較正常組增大，LVEF則越發(fā)降低。左心衰可增加機體心室血流動力學(xué)負荷，降低左室功能，最終造成左室進行性擴張，導(dǎo)致病情的惡化[12]。易損斑塊的形成、冠心病的發(fā)生與左心重室構(gòu)和冠狀動脈病變密切相關(guān)，超聲可識別老年冠心病患者血管壁的結(jié)構(gòu)與冠狀動脈病變的性質(zhì)，對斑塊重構(gòu)性質(zhì)、斑塊性質(zhì)進行合理判斷，從而預(yù)測左心室重構(gòu)情況，但超聲診斷畢竟存在一定的主觀性[13]。

血清生物標志物是診斷和預(yù)測心血管疾病的重要手段之一，當前已有多種血清生物標志物用于心血管疾病的診斷，但是也存在一定的不足。Pearson法分析顯示，左心衰組患者的血清MR-ProANP、sST2含量與LVEDV、LVESV、LVEF、心功能分級存在相關(guān)性；多因素Logistic回歸分析顯示血清MR-ProANP、sST2含量為影響患者心功能分級的重要因素。分析可知，sST2屬于白細胞介素受體家族，多產(chǎn)生于血管壁細胞及肺泡細胞，心衰患者血清sST2呈高表達狀況，且會隨著心功能分級的升高而逐漸增高。sST2介導(dǎo)心力衰竭的病理生理進展機制可能如下，介導(dǎo)心室重構(gòu)：血清與跨膜型ST2（ST2L）的競爭作用抑制了心肌保護作用，加速心室重構(gòu)；介導(dǎo)炎癥反應(yīng)：ST2L與白介素-33構(gòu)成的受體復(fù)合物具有心肌保護作用，而sST2分泌量增高后與ST2L競爭，抑制了ST2L/白介素-33受體復(fù)合物的心肌保護作用，導(dǎo)致病情惡化[14]。MR-ProANP主要通過肺代謝清除，左心衰伴肺循環(huán)異常時，可使MR-ProANP的清除減少，從而使得機體血清MR-ProANP的含量增加。并且心衰伴有血流動力學(xué)障礙，從而使MR-ProANP分泌增加[15]。

本研究存在一定的不足，如未對左心衰患者進行分級分類分析，也沒有納入其他心血管疾病患者進行對照分析，將在后續(xù)研究中探討。總之，左心衰患者血清MR-ProANP、sST2呈現(xiàn)高表達狀況，血清MR-ProANP、sST2水平與心室重構(gòu)、心功能存在相關(guān)性。