孕婦血清β-HCG、PAPP-A水平對胎兒生長受限的預測價值分析

修穎玲 林芝 邵秀芳

（福建省婦幼保健院產科 福州 350001）

胎兒生長受限（FGR）是指胎兒未達到應有的遺傳潛能，表現出低于相應胎兒體質量或腹圍第10百分位數[1]。FGR是導致圍產兒死亡的重要原因之一，早期發現FGR是及時阻止胎兒宮內窒息死亡、智力發育異常及兒童期認知障礙的關鍵。至今國際上對FGR的概念尚無統一標準，往往需要在分娩后才能確診，同時也缺乏有效的治療手段。多普勒超聲檢查是目前診斷FGR比較常見的方式，但受胎兒體位、病灶小、操作者技術及儀器分辨率低等影響，對某些組織器官的形態、大小畸形診斷缺乏準確性，因此并不建議單純用于FGR的診斷[2]。β-絨毛膜促性腺激素（β-HCG）是由絨毛滋養層的合體細胞分泌的一種糖蛋白，在受精卵受精第7天便可在血液中檢出。β-HCG的產生與滋養細胞的數量和對數生長有直接關系，因此被視為監測胎盤功能的標志物[3]。妊娠相關血漿蛋白A（PAPP-A）由胎盤合體滋養層和蛻膜細胞產生，于孕5周即可在血清中檢出，并隨孕周增加而升高。有研究表明，血清PAPP-A降低可作為判斷FGR的危險因素[4]。不過目前證實孕婦血清β-HCG、PAPP-A可預測FGR的研究并不多。本研究期望通過分析FGR孕婦血清中的β-HCG、PAPP-A水平，獲得提高FGR早期診斷效能的有效指標。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集福建省婦幼保健院2019年5月至2021年5月產檢并診斷出FGR的80例孕婦臨床資料為觀察組，最終診斷結果以超聲檢查、引產、尸檢等為準。孕婦年齡20～38歲，平均（29.14±4.71）歲；孕周9～13周，平均（11.03±2.64）周；體質量指數（BMI）18～28 kg/m2，平均（23.63±4.40）kg/m2。另收集同期醫院產檢的健康孕婦臨床資料80例為對照組，孕婦年齡20～37歲，平均（29.05±4.63）歲；孕周9～13周，平均（11.16±2.72）周；BMI 18～28 kg/m2，平均（23.49±4.37）kg/m2。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入選標準

1.2.1 納入標準 自然受孕；均為單胎妊娠；孕周＜14周；胎兒體質量或腹圍低于相應孕周胎兒第10百分位數以下；胎兒頸項透明層厚度＜3 mm；臨床資料完整。

1.2.2 排除標準 孕前患有糖尿病；煙酒、毒品依賴；孕婦身高低于150 cm；胎兒存在染色體異常；妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎盤前置、羊水異常。

1.3 檢測方法 儀器：德國Eppendorf公司5804R高速低溫離心機；日本SANYO公司超低溫冰箱；北京時代北利離心機有限公司DT5-1低速臺式離心機；德國Eppendorf公司微量移液器；Axygen公司EP管；美國VORTEX-GENIE2渦旋振蕩器；中國安圖實驗儀器有限公司自動洗板機。取所有受試者入院時外周靜脈血4 ml，4℃，3 000 r/min離心20 min，取上清液充分混勻后分裝于10 ml的EP管中，-20℃保存待檢。PAPP-A檢測采用雙抗體夾心酶聯免疫法，試劑盒產自北京德興生物技術公司，酶標儀為美國BIO-TEKELX-8000酶標儀；β-HCG檢測采用雙抗體夾心法，試劑盒產自美國Beckman設備公司，儀器為ADVIA Centaur全自動化學發光免疫分析儀。

1.4 觀察指標 （1）比較兩組孕婦血清β-HCG、PAPP-A水平及孕晚期（孕28周開始計算）平均每周體質量增加克數。（2）應用彩色多普勒超聲檢查測量胎兒頭圍、腹圍、胎兒發育指數。（3）分析孕婦血清β-HCG、PAPP-A水平與孕婦孕晚期平均每周增重值、胎兒頭圍、腹圍、胎兒發育指數的相關性。（4）繪制受試者工作特征曲線（ROC）分析孕婦血清β-HCG、PAPP-A水平及聯合診斷FGR的曲線下面積（AUC）值。

1.5 統計學方法 采用SPSS23.0統計學軟件分析處理數據，計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料用%表示，行χ2檢驗。相關性用雙變量Pearson直線相關性檢驗。繪制ROC分析AUC，AUC＜0.5無價值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 孕婦血清PAPP-A、β-HCG水平及體質量變化觀察組PAPP-A、β-HCG、孕晚期每周增重低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組孕婦血清PAPP-A、β-HCG水平及體質量變化比較（±s）

表1 兩組孕婦血清PAPP-A、β-HCG水平及體質量變化比較（±s）

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2.2 胎兒發育情況 觀察組胎兒頭圍、腹圍、胎兒發育指數低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組胎兒頭圍、腹圍、胎兒發育指數比較（±s）

表2 兩組胎兒頭圍、腹圍、胎兒發育指數比較（±s）

組別 n 頭圍（cm） 腹圍（cm） 胎兒發育指數對照組觀察組80 80 t P 30.48±3.95 25.13±2.86 9.812 0.000 30.72±5.43 23.38±4.09 9.657 0.000 0.43±0.37-4.76±1.39 26.925 0.000

2.3 相關性分析 經Pearson直線相關性檢驗得出，血清PAPP-A、β-HCG水平與孕晚期每周增重值、胎兒頭圍、腹圍、胎兒發育指數呈正相關（r=0.633、0.608、0.604、0.715，r=0.568、0.535、0.520、0.629，P均=0.000）。見表3。

表3 血清PAPP-A、β-HCG水平與孕婦體質量、胎兒發育的相關性分析

2.4 ROC分析 經ROC分析得出，血清β-HCG、PAPP-A及兩項聯合診斷FGR的AUC（95%CI）依次 為0.786（0.638～0.935）、0.796（0.656～0.937）、0.873（0.758～0.987）。見表4、圖1。

表4 血清PAPP-A、β-HCG水平診斷FGR的ROC結果分析

圖1 血清PAPP-A、β-HCG診斷FGR的ROC圖

3 討論

FGR極易引發缺氧并造成相關臟器損傷，嚴重者可發生神經系統功能失調，最終造成妊娠不良結局[5]。除染色體異常外，其他原因所致的FGR在孕早期通過相關臨床干預可有效降低圍產期患病或死亡。超聲檢查胎兒頭圍、腹圍等生長參數是評估胎兒發育情況的常規指標，但由于胎兒的生長情況存在較大生長差異，加之超聲檢查儀的分辨率、操作者的臨床經驗等因素均會影響檢查結果，故單純檢測生長參數可能存在假陽性。

妊娠血清標志物檢查在子癇前期、FGR等并發癥中的診斷價值是近幾年較受關注的課題。彭繼文等[6]指出，血清β-HCG、PAPP-A及同型半胱氨酸（Hcy）對FGR具有一定的預測價值，聯合檢測診斷效能更高。肖清華等[7]研究表明，超聲多普勒監測聯合血清PAPP-A水平是預測FGR的一種有效方法。本研究結果顯示，觀察組血清PAPP-A水平低于對照組，初步判斷PAPP-A異常降低有可能影響FGR的發生、發展，分析原因可能以下兩點機制有關：（1）PAPP-A是一種糖蛋白化合物，其與胰島素樣生長因子（IGF）與IGF結合蛋白（IGFBP）之間有密切聯系。IGF可通過自分泌和旁分泌參與滋養細胞浸潤過程和影響葡萄糖氨基酸的吸收，而IGFBP能夠降低IGF的生物活性[8]。PAPP-A可以降解IGFBP，使IGF的活性增強，增強IGF對胰島素的敏感性，進而加快糖的新陳代謝，保證胎兒的營養平衡和生長發育。因此PAPP-A水平異常降低可導致孕婦產生胰島素抵抗，最終影響胎兒的正常發育。馬艷飛[9]研究表明，孕早期血清PAPP-A在妊娠期糖尿病、子癇前期、FGR中的表達明顯降低。（2）PAPP-A也是一種胰島素樣生長因子結合蛋白酶，IGF-1能夠與胎盤滋養細胞受體結合分泌PAPP-A入血，并隨胎盤的體積增長和功能成熟而升高[10]。FGR胎兒滋養細胞侵襲能力低，滋養細胞表現出更替改變、過早衰老和蛻膜浸潤減少，可影響PAPP-A的合成。He B等[11]研究指出，FGR胎兒的PAPP-A水平低于正常胎兒的0.42倍。

觀察組血清β-HCG水平低于對照組，分析血清β-HCG與FGR有關的機制可能為：（1）絕大部分β-HCG由胎盤的合胞體滋養層產生，FGR導致滋養細胞生長受限，可降低β-HCG值，同時易使胎盤處于缺氧狀態，分泌大量生化因子影響胎盤發育。Kiyokoba R等[12]研究顯示，HCG可通過p38和JNK途徑誘導抗血管生成因子和炎癥細胞因子的表達，降低胎盤功能。（2）β-HCG受體基因表達于子宮螺旋動脈，其與β-HCG可促進子宮脈管系統生成，使子宮可隨胎兒的生長而增長。胎盤停止發育無法促進子宮增長，可影響β-HCG產生[13]。且β-HCG在受精卵受精的第6天開始分泌產生，PAPP-A在孕5周可在血液中檢測出，因此在孕早期便可實現對FGR的預測。經Pearson直線相關性檢驗得出，血清PAPP-A、β-HCG水平與孕晚期每周增重值、胎兒頭圍、腹圍、胎兒發育指數呈正相關，說明血清PAPP-A、β-HCG具有預測FGR的價值。羅曉華等[14]認為，孕婦孕早期血清PAPP-A水平異常低表達可能與FGR發生發展有關，與本研究結果相近。經ROC分析得出，血清β-HCG、PAPP-A及兩項聯合診斷FGR的AUC依次為0.786、0.796、0.873，提示血清β-HCG與PAPP-A聯合診斷FGR的靈敏度最高，AUC最理想。房愛素等[15]研究顯示，血清β-HCG、PAPP-A水平聯合診斷FGR的AUC值為0.789，與本研究結果相似。由此可見，孕婦血清β-HCG、PAPP-A濃度異常可作為FGR的早期生物信號。綜上所述，孕婦血清β-HCG、PAPP-A水平與孕晚期體質量變化及胎兒頭圍、腹圍等發育指標有密切關系，兩項聯合檢查預測FGR的臨床價值較高。