基于中醫傳承輔助平臺探索陸曙教授治療冠心病用藥規律

嚴姣 陸曙 孔令豪

（1南京中醫藥大學2020級碩士研究生 江蘇南京 210023；2南京中醫藥大學無錫附屬醫院心血管科江蘇無錫214071；3江蘇省無錫市龍砂醫學流派研究院 無錫 214071）

冠心病是冠脈血管發生粥樣硬化，引起管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧甚或壞死的心臟疾病[1]。在我國，冠心病的發病率和死亡率呈逐漸上升趨勢，中醫藥對冠心病的預防和治療也有其獨到之處。陸曙教授是南京中醫藥大學博士研究生導師，第6批全國老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師、江蘇省名中醫、江蘇省中醫藥領軍人才，從醫數十年，學驗俱豐。余有幸跟師學習，現利用中醫傳承輔助平臺將陸曙教授治療冠心病的經驗進行總結。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 數據來源 臨床病例資料來源于2015年至2020年學生記錄的陸曙教授于無錫市中醫醫院坐診的門診病歷，病歷內容按統一格式當場記錄。選擇復診時病歷記錄治療有效者納入，由雙人錄入臨床診療數據庫。錄入內容包括患者基本信息（姓名、性別、年齡）、癥狀、體征、四診、方藥、處方出處及西醫檢查結果等。

1.2 納入標準 主要診斷符合《內科學》[1]中冠心病診斷標準，且能反映陸曙診療冠心病的處方思路。醫案信息完整，錄入要求內容無缺漏。

1.3 排除標準 不符合診斷標準；病歷記錄不完整；無中醫藥治療方案。

1.4 數據庫建立及分析 選取陸曙教授門診就診患者，中醫診斷為胸痹病或胸痹心痛病，西醫診斷為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病），自愿接受中醫藥治療，記錄其基本信息、主要癥狀、辨證分型、中藥處方，通過中醫傳承輔助平臺（V3.0）中的“數據分析系統”，進行數據錄入、統計分析及用藥規律挖掘，包括頻次統計、性味統計、歸經統計、關聯規則和聚類分析。

2 結果

2.1 處方篩選結果 本研究共納入陸曙教授治療的冠心病門診病例480例，提取處方462首。

2.2 用藥頻次統計 本研究共提取處方462首，共涉及中藥143味，使用頻次共5 884次，用藥頻率≥80次的有26味，降序排序，其中頻次統計前5位的中藥為丹參、生甘草、茯苓、砂仁、紫檀。見表1。

表1 用藥頻次統計（用藥頻次≥80次的中藥）

2.3 性味歸經統計 提取處方中所涉及的143味中藥，共5 884次使用頻次，通過軟件進行藥性的使用頻次統計，結果顯示溫性、寒性中藥居多，其中溫性藥2 589次（44.00%），寒性藥2 013次（34.21%），平性藥883次（15.01%），熱性藥235次（3.99%），涼性藥164次（2.79%）。見圖1。五味統計結果顯示，苦味、辛味中藥居多，其中苦味藥1 893（32.17%），辛味藥1 775（30.17%），甘味藥1 637（27.82%），酸味藥461（7.83%），咸味藥118（2.01%）。見圖2。通過軟件進行歸經統計，得出歸經總頻次為12 192次，結果顯示，歸經前三位為脾經、肺經、胃經，其中脾經2 244次（18.41%），肺經2 136次（17.52%），胃經1 950（15.99%）。見圖3、圖4。

圖1 中藥藥性統計

圖2 中藥五味統計

圖3 中藥歸經統計柱狀圖

圖4 中藥歸經統計雷達圖

2.4 組方規律分析 通過中醫傳承輔助平臺計算核心處方，設置支持度個數為100，置信度為0.95。支持度個數代表藥物組合出現的頻次，置信度代表藥物之間的關聯性。本結果共涉及核心藥物15味，按頻次降序排列，選取頻次≥100次的藥物組合。見表2。利用關聯規則功能對總共462首方劑進行規則分析，共得到6條規則，將置信度降序排列。見表3。再通過“網絡拓撲”功能將藥物關聯情況進行可視化網絡展示。見圖5。

表2 頻次≥100次的用藥組合

表3 藥物關聯規則

圖5 核心藥物組合網絡圖示

2.5 核心處方 基于“K均值聚類算法”和“改進的互信息法”進行數據分析，通過平臺發掘核心組合。將所納入的462條處方進行分析后得出，中藥之間存在相關關系，進一步提取組合，可得到核心處方3個。見表4。

表4 治療冠心病的核心處方

3 討論

冠心病根據其臨床表現可歸屬于中醫的胸痹病、胸痹心痛病、真心痛、厥心痛等范疇。《金匱要略》總結本病病機為“陽微陰弦”，乃本虛標實之證。即機體氣血陰陽虧虛為本虛，加上寒凝、痰濁、氣滯、血瘀相互影響，互為因果[2]。陸曙教授在此基礎上，更強調腎虛、火熱、氣郁、痰瘀的重要性，認為冠心病以年老者居多，年老則腎氣衰弱，氣虛及陽，腎陽虧虛則心失溫煦，腎陰不足則心失濡潤，二者皆可導致心陽不振發為胸痹。氣為血之帥，氣行則血行，情志不遂，氣郁日久，影響心主血脈，致血行失暢，脈絡瘀阻，導致胸痹心痛，這與現代醫學提出的冠心病與抑郁呈正相關的結論不謀而合[3]。脂質積聚、血糖升高是造成脈管硬化、狹窄的高危因素，參考中醫古籍及名醫臨床經驗，這種血液渾濁的狀態可以表述為“血濁”，濁邪客于血中，起病隱匿而漫長，至癥狀漸深，則合并或轉化為痰、瘀、毒等[4]。痰濕血濁凝聚，阻滯血脈，致痰瘀互結，血脈痹阻。同時，氣郁、痰瘀日久皆可化火，火熱內生，最終導致“熱結血脈”，張佳樂等[5]通過對冠心病熱相關證進行數據挖掘，發現“虛郁-痰瘀-熱化-成結”等復雜病機的級聯規律。因此，在胸痹病的治療上，陸曙教授強調要特別注意腎虛、火熱、氣郁、痰瘀等病理因素，治療上倡導補腎清火、理氣解郁、化痰散瘀。

高頻用藥分析結果顯示，陸曙教授治療冠心病的常用藥物有丹參、生甘草、茯苓、砂仁、紫檀、枳實、川芎、厚樸、楮實子、焦梔子、姜半夏、白術、肉桂、蒼術、薤白等。以上藥物功效大致可按照“理氣解郁、活血化瘀、化痰利濕”等功用進行分類。

第一類為理氣類藥物，如紫檀、枳實、薤白、香附等。《素問》曰：“悲哀愁憂則心動，心動則五臟六腑皆搖”，“心主身之血脈”。《靈樞》曰：“血脈和利，精神乃居”，皆闡述了情志變化對心的影響，指出情志過極容易打破機體的平和狀態，耗傷五臟尤其心臟精氣，可見調暢情志對血脈和利的重要性[6]。神志清明則血脈和利，臟腑精氣轉樞條暢，主脈之心得以濡養，人之形神相合，百病弗生[7]。中醫基礎理論的心系功能主要包括“心主血脈”和“心主神明”兩個范疇，前者與現代醫學心血管病的理論相一致，后者則涵蓋了現代醫學所說的心理和精神領域[8]。因此陸曙教授善用理氣類藥物，尤其針對冠心病合并焦慮、抑郁的患者，如臨床表現為心胸滿悶，隱痛，多疑善慮，喜太息，遇情志不遂易加重，苔薄膩，脈弦細者，治療倡導理氣解郁，多配伍柴胡疏肝散、逍遙散、越鞠丸、半夏厚樸湯等，均獲得顯著療效。

第二類為活血類藥物，如丹參、川芎、紫檀等。明清時期，王清任等醫家提出用活血化瘀法治療胸痹，并創制了經典方血府逐瘀湯以治療胸中血瘀。陳可冀院士提出胸痹的病機主要是“心血瘀阻，血脈不通”，其團隊認為“血瘀”貫穿在胸痹的始終，“血瘀”既是胸痹的病因病機，也是其病理產物，在胸痹病的各種證型之中，“血瘀”都可存在，故在治療中多用丹參、赤芍、紅花等活血化瘀之品[9]。陸曙教授師承陳可冀院士，善用活血化瘀之品，且用藥平和，診療時仔細詢問患者平素服藥情況，兼顧西藥抗凝、抗血小板聚集類藥物的使用，注意觀察并詢問有無出血傾向，甚少使用破血逐血等攻伐之品，并常佐益氣、養陰之品以顧護正氣。若兼心陽虛者，常配伍黃芪、黨參等以溫助心陽；若兼心陰虛者，常配伍當歸、生地、麥冬等以滋養心陰；若兼痰濁者可配伍茯苓、白術等以健脾化痰；若兼氣滯者，常配伍丹參、郁金等以行氣活血。

第三類藥物為利濕化痰類藥物，如茯苓、砂仁、厚樸、蒼術等。我國古人就已經提出用芳香化濕的方法來治療心胸胃脘部痛，梁·陶弘景在《名醫別錄》中記載：“雞舌、藿香治霍亂、心痛”。《神農本草經》在胸痹的治療中，也記載了許多化痰祛濕的單味藥物，如茯苓“治胸脅逆氣，心下結痛”、菖蒲“開心孔，補五臟，通九竅”、半夏“治心下堅，胸脹”等。清代醫家葉天士在《臨證指南醫案》中也有用半夏、厚樸、枳實等理氣化痰，治療胸痹心痛的案例[10]。陳可冀院士提出，如若水濕痰濁不除，則胸中陽氣難復，因此治療胸痹病時，要祛痰濁、利水濕與活血化瘀并重，以利氣機，助復陽氣。值得注意的是，濕為陰邪，重濁粘滯，纏綿糾葛，難以祛除，因此既要祛內濕，亦要除表濕，以使邪無留存之地[11]。此類患者的臨床表現多為胸悶隱痛，咯吐痰涎，納呆便溏，形體肥胖，舌胖有齒痕，苔滑膩，脈滑。陸曙教授常在理氣活血的基礎上，加用健脾化濕，芳香化濕類藥物，痰濕明顯者配伍二陳湯；痰熱者常配伍黃連溫膽湯；水氣上沖者配伍苓桂術甘湯；心氣陽虛者予自擬苓桂養心湯（黃芪、茯苓、炒白術、桂枝、防己、炙甘草）等，均取得不錯的臨床療效。

根據中藥使用頻數進行聚類分析，得出陸曙教授辨治冠心病的核心處方4首。

處方1：川芎，蒼術，丹參，焦梔子，制香附，六神曲，僵蠶，枸杞子。主方為越鞠丸。越鞠丸出自《丹溪心法》，可治六郁，方中香附疏肝解郁，以治氣郁，為君藥。現代藥理學研究表明，香附醇提物以及單體化合物圓柚酮（Nootkatone）能有效抑制膠原蛋白、凝血酶等誘導的血小板凝聚，從香附中提取的黃酮類、苷類、總生物堿及酚類化合物具有強心、降壓、減緩心率的作用[12]。劉秀梅等[13]通過網絡藥理學研究提取到4個與心血管相關的主要通路。即鈣離子信號通路、磷酸肌醇-3激酶-蛋白激酶B（PI3K-AKT）信號通路、環磷酸鳥苷-蛋白激酶G（cGMP-PKG）信號通路和血管內皮細胞生長因子（VEGF）信號通路，發現川芎主要通過發揮抗炎、促心臟收縮、持續的促血管生成和心臟保護四種作用而達到治療心血管疾病的目的。蒼術及其有效成分具有降低高血糖、高血尿酸、高血壓以及保護心肌的作用[14]。

處方2：薤白，枳實，厚樸，丹參，瓜蔞皮，桂枝，川芎，焦梔子。主方為枳實薤白桂枝湯。《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證并治第九》中有云：“胸痹心中痞氣，氣結在胸，胸滿。脅下逆搶心，枳實薤白桂枝湯主之，人參湯亦主之。”方中瓜蔞甘寒入肺，滌痰散結，薤白辛溫散寒、通陽寬胸，共為君藥。枳實、厚樸下氣破結、消痞除滿，共為臣藥。桂枝通陽散寒、降逆平沖，為佐藥。諸藥共奏升降氣機、散寒滌痰、宣通痹阻之功。陸曙教授既往研究表明，在西醫標準化治療的基礎上，加用枳實薤白桂枝湯能進一步緩解以血瘀、痰濁、氣滯、寒凝為主證的不穩定型心絞痛的臨床癥狀，降低血清基質金屬蛋白酶-9/組織金屬蛋白酶抑制劑-1（MMP-9/TIMP-1）、基質金屬蛋白酶-9/組織金屬蛋白酶抑制劑-1mRNA（MMP-9/TIMP-1mRNA）水平，更有利于保持細胞外基質的平衡和斑塊的穩定[15]。

處方3：丹參，茯苓，穿山龍，川芎，杏仁，楮實子，黃連，肉桂。主方為陸曙教授自擬交泰調脈方（丹參、楮實子、黃連、肉桂）及《時方歌括》所載丹參飲。交泰調脈方以丹參為君，活血調經，楮實子滋腎益陰；合肉桂雙補陰陽、水火和濟；并取《韓氏醫通》交泰丸之意，加入黃連以清泄心火、安神定志。全方共奏調暢血脈、交通心腎、寧心安神之功。楊嫄等[16]通過網絡藥理學研究表明，交泰調脈方可能參與心肌細胞凋亡、血管新生、心肌保護等過程，并參與調節血糖及血脂代謝，調節心臟血供，改善心肌細胞低氧耐受水平，延緩動脈硬化及心室重構等過程。丹參飲中重用丹參為君以活血祛瘀，佐入檀香、砂仁以行氣止痛，所謂氣為血之帥，血為氣之母，氣行血暢，諸疼痛自除。處方3體現的丹參飲與交泰調脈方二者皆以丹參為君，根據中醫傳承輔助平臺統計結果，丹參為用藥頻次第一的中藥，丹參與砂仁的組合為頻次第一的用藥組合，可見陸曙教授善用丹參。丹參首載于《神農本草經》，原文描述為“味苦，微寒，主心腹邪氣，腸鳴幽幽如走水，寒熱積聚，破徵除瘕，止煩滿，益氣”，將其列為上品，具有活血化瘀、通經止痛之功效，常用于治療心悸失眠、胸痹心痛、熱痹疼痛、脘腹脅痛等瘀血諸證。現代藥理學研究表明，丹參的化學成分主要有二萜類、三萜類、黃酮類、酚酸類、內酯類化合物、多糖等。其中二萜類與酚酸類化合物是丹參的主要活性成分[17]。丹參中的丹酚酸A、多糖類成分具有降低大鼠主動脈脂質沉積、降血清甘油三酯（TG）、膽固醇（TC）、低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）水平的作用[18]。孔俊虹等[19]通過構建研究冠心病伴抑郁小鼠模型，發現丹參的有效成分丹參酮ⅡA能夠有效抑制ApoE－/－小鼠血清中脂質和促炎因子的增加，促進抗炎因子的釋放，抑制ApoE－/－小鼠主動脈竇內膜脂質積累和粥樣斑塊的形成，改善ApoE－/－小鼠抑郁樣行為。Lin P等[20～21]通過建立大鼠心肌缺血模型和H9C2細胞炎癥模型，得出丹酚酸B具有明顯的抗炎、護心、抑制心肌細胞凋亡等作用。王春玲等[22]研究表明，丹參提取物主要通過抑制血管內皮炎性反應、炎性細胞浸潤、氧化應激等過程，降低炎癥介質水平、改善血流動力學、改善凝血功能，進而發揮抗動脈粥樣硬化作用。

綜上所述，本研究通過中醫傳承輔助平臺（V3.0）進行數據挖掘，統計分析陸曙教授治療冠心病的選方用藥，將其臨床經驗數據化，以探究其用藥規律，對于冠心病的治療有指導意義。本研究得出，陸曙教授治療冠心病善用理氣類、活血類及利濕化痰類中藥，尤其擅長丹參的使用，善用經方及自創方，常用方為交泰調脈方及丹參飲，用藥方面寒溫并用，且用量平和，注意雙心同治，善用柴胡疏肝散、逍遙丸、越鞠丸等調節患者抑郁情緒，并注意患者服藥情況及活血藥的運用，避免使用過量導致出血傾向。其針對腎虛、火熱、氣郁、痰瘀多見，善理氣解郁、活血化瘀、化痰利濕，將“化瘀”貫穿在冠心病治療的始終，表濕與內濕同治，使邪無留存之地，注意本證與兼夾證及其演化，在辨證論治的基礎上結合現代藥理學知識，對單味中藥及藥對的作用機理有更深刻的把握，中西醫結合才能在疾病治療過程中占取優勢。本研究亦有很多不足之處，如樣本量不足以及缺乏對中藥藥對的分析，將在后續研究中對此進行完善，以期將名老中醫的學術思想傳承發揚，推動中醫事業的發展。