轉換使用他克莫司緩釋膠囊對腎移植受者治療有效性及安全性的影響

王梓宇 王洪陽 王清海 黃濤 紀建磊 郭琛 董震 曹延煒

(青島大學附屬醫院腎臟移植科,山東 青島 266100)

近20年來隨著移植技術的進步及免疫抑制劑的應用，受者移植腎長期存活率明顯提高，同時發生排斥及感染的風險呈逐漸下降趨勢。他克莫司作為腎移植后大多數免疫抑制方案的主要藥物，由于其治療窗狹窄，個體間藥代動力學差異較大，使其在臨床的應用較為復雜[1]。他克莫司血藥濃度過高會致糖代謝和脂代謝的異常，對腎移植術后患者的預后會產生不良影響[2]。他克莫司有3種口服劑型：即釋劑型他克莫司(普通劑型他克莫司，IR-Tac)、緩釋劑型他克莫司(ER-Tac)以及溶解劑型他克莫司，ER-Tac更有利于延長藥物釋放時間和提高生物利用度[3]，在對人體保持相同免疫抑制強度的同時具有更平穩的血藥濃度，而且可降低藥物濃度的峰值，減少峰值濃度過高給患者帶來的各種不良反應。目前術后立即服用ER-Tac的人群與術后服用IR-Tac的人群在血藥濃度、濃度個體變異度(IPV)、腎功能、血糖水平、生化指標水平等方面均存在一定的差異[4]。WENG等[5]的研究結果表明IR-Tac轉換為ER-Tac后患者依從性會明顯提高，但是換藥對血藥濃度、IPV、腎功能、生化指標等影響未進行研究。本研究旨在探討腎移植術后患者在術后1～2年內由IR-Tac轉換為ER-Tac后對血藥濃度、IPV、腎功能、血糖水平等是否產生影響及產生影響的時間。

1 資料與方法

以我院腎移植術后2019年2月—2020年2月將IR-Tac更換為ER-Tac的39例患者為轉換組，以術后持續服用IR-Tac的100例患者為對照組。患者納入標準：①18歲≤年齡≤65歲；②于我科行腎移植術，術后采用三聯免疫抑制方案治療；③轉換組患者術后早晚服用IR-Tac 1～2年后，等量1∶1更換為ER-Tac，并且服用ER-Tac時間超過1年；④對照組按2∶5比例納入與轉換組同一時間行腎移植手術，術后立即早晚服用IR-Tac且期間從未更換其他藥物的患者，服用時間2～3年。排除標準：①失訪患者；②在隨訪期間多次調整免疫抑制劑種類的患者；③有多器官移植史或者參與其他臨床試驗者。轉換組患者更換為ER-Tac的原因：術后他克莫司血藥濃度過高或不穩定更換者22例，術后血糖水平過高更換者7例，血液中肌酐水平高于正常值更換者4例，術后發生不良反應更換者4例，個人主觀意愿更換者2例。

收集轉換組患者換藥前與換藥后3、6、12個月時的腎功能指標水平、血糖水平、三酰甘油水平、膽固醇水平、高密度脂蛋白水平、低密度脂蛋白水平、他克莫司血藥濃度、他克莫司的IPV及術后1年內發生的不良反應及排斥反應情況。

采用SPSS 25.0軟件進行數據統計分析。對于符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，對于換藥前與換藥后3、6、12個月計量指標的比較采用配對樣本t檢驗；計數資料以例表示，組間比較采用卡方檢驗，以P<0.05為差異有顯著性。

2 結 果

2.1 他克莫司緩釋膠囊應用的有效性

轉換組患者換藥前空腹血糖、膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白水平及他克莫司血藥濃度與換藥后3、6、12個月時比較差異均無統計學意義(P>0.05)；他克莫司的IPV于換藥后3、6、12個月明顯降低，分別與換藥前比較差異具有顯著性(t=2.228～2.639，P<0.05)；換藥后3、6個月肌酐水平與換藥前比較差異無統計學意義，但是換藥后12個月肌酐水平與換藥前比較，差異具有顯著性(t=3.101，P<0.05)。見表1。

2.2 他克莫司緩釋膠囊應用的安全性

換藥后1年內轉換組均未出現排斥反應，發生泌尿系感染4例，肺部感染3例，蛋白尿2例，腹瀉2例；普通劑型組患者發生肺部感染10例，泌尿系感染9例，腹瀉6例，蛋白尿4例，血肌酐升高4例，轉氨酶升高1例，排斥反應2例，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 轉換組患者換藥前后各指標的比較Tab.1 Comparison of indicators before and after conversion in the conversion group (n=39,

3 討 論

移植術后的腎功能維護是移植腎長期存活的關鍵因素，而免疫方案的選取對改善腎功能起著至關重要作用[6]。高血藥濃度可能引起多種毒副作用，如高血壓、糖尿病、心臟病、高脂血癥、感染和腫瘤等[7]，與之對立的是因血藥濃度不足而發生的移植后排斥反應[8-9]。因為不同個體以及同一個體不同時間對藥物均存在較明顯的藥代動力學和藥效學差異，而且他克莫司是一種具有藥代動力學個體差異明顯、量效關系明確、治療窗窄的臨床藥物[10-11]。

本研究回顧性分析39例術后因不同原因1∶1等量更換為ER-Tac治療的移植患者，結果顯示更換藥物后3、6、12個月藥物濃度差異均無顯著性，而IPV差異具有統計學意義，濃度變異度均數分別下降了15%、15%、14%，提示他克莫司緩釋膠囊比普通劑型在不改變藥物濃度的前提下，個體間的差異更小，血藥濃度更加穩定。研究表明與每日2次使用IR-Tac相比，ER-Tac可使受者的血液濃度更加平穩[12]，其可能的原因是ER-Tac含有乙基纖維素，比IR-Tac的交聯羧甲纖維素更有利于延長有效成分的釋放時間；同時他克莫司緩釋膠囊降低了服藥頻次，提高了患者服藥依從性，減少了患者漏服、錯服藥物的可能性，從而使藥物濃度維持在更穩定的水平[13]。此外，KAMAR等[14]研究證明他克莫司緩釋膠囊的藥物成分及更為穩定的血藥濃度對移植后腎功能具有一定的改善作用，結果與本研究一致。相關研究證實他克莫司對血糖、生化指標的影響呈時間、劑量依賴性[15-16]。但本研究中血糖水平、生化指標差異并未有統計學意義，可能的原因是隨訪時間不足，但具體原因還有待進一步驗證。在安全性方面，他克莫司的主要作用是降低人體發生排斥反應的風險[17-18]，轉換藥物的受者在1年內均未出現排斥反應，這與同時間段100例服用普通劑型的受者比較差異無顯著性，表明術后濃度穩定期轉換藥物不會增加受者發生排斥反應的風險；與此同時兩組不良反應的發生情況相比較差異亦無顯著性。研究發現，兩種藥物在治療方面是等效的，與IR-Tac相比，ER-Tac已被證明可提供生物等效的療效和安全性，患者從每日2次轉換為每日1次的ER-Tac方案是合理的[19-20]。因此，在腎移植術后早期是否應用緩釋劑型代替普通劑型是一個值得深入研究的課題[21-22]。

本研究也存在一定的局限性，有研究顯示，患者服用ER-Tac與服用IR-Tac藥物達到谷濃度的時間峰相似[23]，也有研究認為緩釋劑型達到谷濃度的時間更早[24]，另有學者認為ER-Tac釋放的有效成分慢，在相同的每日劑量下產生較低的暴露量[25]，三項研究的結果存在爭議。本實驗受條件及相關實驗設備限制，未能對此方面進行驗證，該方向具有重要臨床價值，也許未來可以進行前瞻性的研究以進一步驗證。

總之，術后1～2年內將IR-Tac按1∶1等量更換為ER-Tac在保持有效免疫狀態的同時，能維持更穩定的他克莫司血藥濃度并降低肌酐水平，有利于預防排斥反應發生和改善移植腎的長期功能，從而提高腎移植受者的長期生活質量。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

ConflictsofInterest： All authors disclose no relevant conflicts of interest.

作者貢獻：王梓宇、王洪陽、王清海和黃濤參與了研究設計；王梓宇、紀建磊、郭琛、董震和曹延煒參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發表該論文。

Contributions： The study was designed byWANGZiyu,WANGHongyang,WANGQinghai, andHAUNGTao. The manuscript was drafted and revised byWANGZiyu,JIJianlei,GUOChen,DONGZhen, andCAOYanwei. All the authors have read the last version of the paper and consented submission.