氮雜環卡賓鈀催化C-S鍵斷裂性能研究

＊申雅靚 朱海波 洪龍城 張超

（1.浙江大學衢州研究院 生物醫藥研究所 浙江 324003 2.東華理工大學 化學生物與材料科學學院 江西 330013）

過渡金屬催化的惰性C-S鍵的活化與轉化研究，在有機合成與石油煉制工業中受到越來越多的關注[1]。均相過渡金屬化合物可用于難脫硫有機硫化物的C-S鍵斷裂反應。隨著新催化劑體系的開發，越來越多傳統意義上容易使過渡金屬中毒的有機硫化物都可以用來進行過渡金屬化合物催化的脫硫交叉偶聯反應[2]。這些有機硫化物包括硫醇酯、硫醚、烯基二硫縮烯酮、亞砜、砜、磺酰氯、磺酰酯、亞磺酸鹽、硫氰酸酯、硫鎓鹽、硫脲、硫酰胺、硫酰肼、二硫化碳、含硫雜環化合物等。開發過渡金屬催化的有機硫化物的轉化反應，將有利于開發新的交叉偶聯反應體系，發展生物模擬有機合成新方法，并制備得到一系列重要的精細化學品[3]。

胺類化合物廣泛存在于天然產物和生物活性藥物中，在生命科學、有機合成等領域有極其重要的應用[4]。在眾多構筑手段中，Buchwald-Hartwig胺化反應因其反應條件簡單、底物適用范圍廣、研究相對成熟等眾多優勢，被廣泛應用于芳胺類化合物的制備[5]。

相比于通常使用的（類）鹵代物，硫醚C-S鍵的活化胺化反應頗具挑戰性，主要因為：

（1）轉金屬化難以進行，硫原子強的配位作用會使催化劑失活，阻斷催化循環；

（2）胺的親核性較弱。研究表明，富電子、大位阻的配體可以促進此類反應順利進行[6]。

因此，本文利用富電子、大位阻的苊并咪唑氮雜環卡賓鈀催化劑，成功實現了茴香硫醚胺化這一頗具挑戰性的反應。

1.實驗材料及方法

(1)儀器與試劑

所有購買的化學試劑和溶劑不需純化直接使用。所使用的反應器為杭州惠創的85-1型磁力攪拌器和ZNHW型電子智能控溫儀；所有催化劑和產物的純化通過柱層析手段，采購煙臺化工廠生產的GF254硅膠板和300～400目硅膠。核磁共振氫譜、碳譜和氟譜在JEOL JNM-ECA-400（400MHz）型核磁共振儀上測定。

(2)氮雜環卡賓鈀催化的茴香硫醚胺化反應

催化反應：

圖1 氮雜環卡賓鈀催化的茴香硫醚胺化反應式

以化合物IIIa的合成為例。在氮氣條件下，依次向50mL的Schlenk管中加入KHMDS（1.5mmol）、催化劑C（5mol%，0.019g）和茴香硫醚II（0.5mmol），攪拌一段時間之后，向反應體系中加入無水無氧甲苯（3mL）與相應的胺Ia（0.75mmol）。如果加入的胺是固體，則在加入液體底物之前加入。反應體系在100℃下攪拌反應24h。冷卻至室溫，減壓除去溶劑，經柱層析分離提純得到相應的胺化產物。其他化合物的合成方法同上。

IIIa:1H NMR(CDCl3,400MHz,298K):δ=7.29(t,J=8.0Hz,3H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),7.18(t,J=8.0Hz,3H),6.99(t,J=8.0Hz,3H),6.99(t,J=8.0Hz,1H),5.41(s,1H),2.29(s,3H).13C NMR(CDCl3,100MHz,298K):δ=144.08,135.92,141.32,131.06,129.43,128.41,126.88,122.10,120.58,118.90,117.56,18.02。

IIIb:1H NMR(CDCl3,400MHz,298K):δ=7.29(t,J=8.0Hz,1H),7.18(t,J=8.0Hz,1H),7.09(d,J=8.0Hz,1H),6.96-6.90(m,2H),6.78(d,J=8.0Hz,1H),5.97(s,1H),2.33(s,3H).13C NMR(CDCl3,100MHz,298K):δ=143.31,143.15,139.35,129.45,129.30,121.99,120.97,118.58,117.91,115.00,21.67。

IIIc:1H NMR(CDCl3,400MHz,298K):δ=7.32(t,J=7.5Hz,2H),7.17(d,J=8.0Hz,2H),7.08(m,4H),6.97(t,J=7.5Hz,1H),5.64(bs,1H),2.39(s,3H).13C NMR(CDCl3,100MHz,298K):δ=144.3,140.7,131.3,130.3,129.8,120.7,119.3,117.3,21.2。

IIId:1H NMR(CDCl3,400MHz,298K):δ=7.28-7.22(m,2H),7.10(d,J=8.0Hz,2H),6.93(d,J=8.0Hz,2H),6.90-6.84(m,3H),6.62(s,1H),5.51(s,1H),3.83(s,3H).13C NMR(CDCl3,100MHz,298K):δ=155.39,145.28,135.83,129.45,129.44,122.33,119.68,115.74,114.78,55.71。

IIIe:1H NMR(CDCl3,400MHz,298K):δ=7.26(t,J=8.0Hz,2H),7.08(d,J=8.0Hz,2H),6.94(t,J=8.0Hz,1H),6.74(s,2H),6.62(s,1H),5.63(s,1H),2.36(s,3H),2.30(s,6H).13C NMR(CDCl3,100MHz,298K):δ=143.2,142.9,138.9,129.2,122.8,120.7,117.8,115.5,21.5。

IIIf:1H NMR(CDCl3,400MHz,298K):δ=7.26(t,J=8.0Hz,2H),7.14(d,J=8.0Hz,1H),7.08(t,J=8.0Hz,1H),6.94(d,J=8.0Hz,1H),6.90-6.88(m,3H),5.40(s,1H),2.36(s,3H),2.20(s,3H).13C NMR(CDCl3,100MHz,298K):δ=144.91,140.80,137.86,129.25,128.55,125.94,124.65,119.78,118.66,116.58,20.69,13.67。

IIIg:1H NMR(CDCl3,400MHz,298K):δ=7.17(t,J=8.0Hz,2H),6.96(s,2H),6.75(t,J=8.0Hz,1H),6.51(d,J=8.0Hz,2H),5.11(s,1H),2.33(s,3H),2.20(s,6H).13C NMR(CDCl3,100MHz,298K):δ=146.60,135.92,135.48,135.34,129.17,117.82,113.20,20.88,18.20。

IIIh:1H NMR(CDCl3,400MHz,298K):δ=7.52-7.39(m,6H),7.33-7.29(m,4H),7.10-7.04(m,3H),6.98(t,J=8.0Hz,1H),5.67(s,1H).13C NMR(CDCl3,100MHz,298K):δ=143.33,140.11,138.98,131.47,130.86,129.30,128.86,128.19,127.42,121.04,118.15,117.43.GC-MS:m/z=219.1[M]+,108.6。

IIIi:1H NMR(CDCl3,400MHz,298K):δ=8.21(d,J=4.0Hz,1H),7.49(t,J=8.0Hz,1H),7.33(d,J=4.0Hz,4H),7.07-7.03(m,1H),6.89(d,J=8.0Hz,2H),6.73(d,J=8.0Hz,1H).13C NMR(CDCl3,100MHz,298K):δ=156.3,148.5,140.7,137.8,129.4,122.8,120.5,115.0,108.2。

2.實驗結果與討論

(1)反應條件篩選

首先，以茴香硫醚和對甲基苯胺為模板反應對反應條件進行篩選。選定化合物C作為催化劑，在5mol%中催化量作用下，使用強堿六甲基二硅基胺基鉀（KHMDS）對反應溶劑進行優化，發現甲苯作溶劑可以取得最好的效果（85%），間二甲苯作為溶劑也可得到60%的產率（表1，序號2）。二氧六環、四氫呋喃效果很差，只有17%和15%的產率（表1，序號3，4），其他溶劑如1,2-二氯乙烷和苯甲腈沒有任何反應。選定甲苯作為最優溶劑，降低催化劑用量為2mol%，反應產率降至68%（表1，序號5）。進一步降低催化劑用量至0.5mol%，產率大幅降低，只有29%（表1，序號6）。原因可能是C-S鍵活性低，斷裂難度大，需要一定用量的催化劑才能實現其高效轉化。因此，茴香硫醚與對甲苯胺偶聯反應的最優條件是：在5mol%中催化劑C的作用下，3當量的KHMDS可以催化茴香硫醚和對甲基苯胺在3.0mL甲苯中于100℃下反應24h取得85%的產率。

圖2 NHC-Pd催化的茴香硫醚與對甲基苯胺的一般反應式

表1 NHC-Pd化合物催化下的茴香硫醚與對甲苯胺的偶聯反應條件篩選

(2)底物拓展

在得到最優條件后，對催化體系的普適性進行考察。如表2所示，該方法可以容忍不同電性和位阻效應的取代基以及雜環底物。對一級胺進行考察，發現苯環上不同位置的取代基對反應效率有著比較明顯的影響：對甲苯胺可以取得85%的較高產率，鄰、間位甲基取代的苯胺產率明顯下降，分別為55%和60%（見表2，IIIa-c）。其它給電子基團的底物，如對甲氧基苯胺、2-苯基苯胺分別以54%和65%的產率得到相應的產物（見表2，IIId，h）。接著我們對位阻效應進行了考察：研究發現3,5-二甲基苯胺、2,3-二甲基苯胺及2,4,6-三甲基苯胺等位阻比較大的胺都能以中等偏上的產率得到相應的產物（見表2，IIIe-g）。以上結果說明此方法普適性較好，可以容忍具有不同電性及位阻的底物。雜芳胺可順利發生反應，2-氨基吡啶可以78%的產率得到相應的胺化產物（見表2，IIIi），進一步證明了本方法的實用性。

表2 NHC-Pd化合物3b催化下的茴香硫醚與胺的偶聯反應

3.結論

本文采用苊并咪唑氮雜環卡賓鈀作為催化劑，利用配體的強給電子能力和大位阻環境，實現了溫和條件下茴香硫醚與胺的偶聯反應，在實現了對惰性C-S鍵活化的同時得到了一系列高附加值的芳胺類化合物。該反應適用性廣，對含有不同電子效應、位阻效應的底物都表現出了較高的催化活性。特別是雜環底物如2-氨基吡啶也可獲得非常好的收率，證明了該方法應用于藥物合成和有機物脫硫等方面的潛在應用前景。