前列腺根治性切除術后ISUP分級升高的危險因素

何 晗 唐晨豪 馮圣佳 何康煒 鄧 剛

前列腺癌在男性惡性腫瘤的發生率中高居第2位,病死率為第5 位[1]。 大多數患者是在早期階段被診斷,主要歸功于前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)篩查的普及。 臨床上對于早、中期前列腺癌患者的治療方案主要包括主動監測、根治性前列腺切除術(radical prostatectomy,RP)、放射療法和局部療法[2]。 病理分級系統決定著腫瘤的分級,直接影響患者的治療方案的選擇。 近年來研究表明,前列腺根治性切除術后病理分級往往升高。 因此,為防止患者病情延誤以及制定合理的治療方案,需要明確影響患者術后病理分級升高的相關因素。

本研究基于2014年國際泌尿病理協會(international society of urologic path-ology,ISUP)分級系統,回顧性分析了杭州市第一人民醫院2012年1月～2020年8月收治的335 例前列腺癌患者的臨床資料,根據是否發生RP 術后ISUP 病理升級進行分組并比較,探索RP 術后病理升級的影響因素。

對象與方法

1.研究對象：回顧性分析了杭州市第一人民醫院2012年1月～2020年8月收治的335 例前列腺癌患者的臨床資料,患者平均年齡為69.0 ±6.7 歲, 身高為167.9 ±5.5cm, 體重為66.6 ± 9.7kg,體重指數(body mass index,BMI)為23.6 ±3.0kg/m2;中位前列腺特異性抗原(prostate specific antigen, PSA)為10.57(0.01 ～182.30)ng/ml,游離前列腺特異性抗原(free prostate specific anti,fPSA) 為1.28(0.01 ～16.92)ng/ml,前列腺體積為35.59(7.10 ～100.37)ml,PSA 密度(PSA density,PSAD)為0.32(0.01 ～4.55),穿刺針數為10(6 ～13)針。 其中19 例患者外院行前列腺穿刺活檢,剩余316 例患者均在杭州市第一人民醫院行前列腺穿刺活檢,并根據穿刺術前前列腺磁共振檢查是否發現可疑病灶適當增加穿刺針數。中位穿刺Gleason 評分為7(6 ～10)分,中位穿刺病理基于2014年國際泌尿病理協會(international society of urologic pathology,ISUP)分級為2(1 ～5)級,其中1級126 例(37.6%),2 級75 例(22.4%),3 級58 例(17.3%),4 級47 例(14.0%),5 級29 例(8.7%)。以上335 例患者均行根治性前列腺切除術(radical prostatectomy,RP)治療,穿刺距離RP 間隔中位天數為14 (7 ～499) 天, RP 術后切緣陽性 165 例(49.3%),RP 術后淋巴結轉移21 例(6.3%),RP 術后精囊腺侵犯36 例(10.7%)。 所有穿刺病理以及術后病理讀片均由兩名以上病理專科醫生完成。 本研究通過杭州市第一人民醫院醫學倫理委員會審批。

2.統計學方法：應用SPSS 26.0 統計學軟件對數據進行統計分析。 符合正態分布的連續變量以均數±標準差(±s)表示,不符合正態分布的變量以中位數(范圍)[M(Mmin～Mmax)]表示,分類變量采用頻數(百分比)[n(%)]表示。 根據是否發生RP 術后ISUP 病理升級分為兩組,即為病理升級(gleason grouping upgrading,GGU)組和非病理升級(非GGU)組,采用單因素Logistic回歸分析兩組一般資料的差異,對有統計學意義的因素再進行多因素Logistic回歸分析,得出影響RP 術后病理升級的獨立影響因素。 最后采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線評估預測模型的診斷價值。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

結 果

1.GGU 組與非GGU 組臨床病理資料比較：本研究共335 例,RP 術后GGU 組101 例(30.1%),非GGU 組234 例(69.9%),其中病理降級的43 例(12.9%),病理一致的191 例(57.0%)。 RP 術后中位Gleason 評分為7(6 ～10)分,中位ISUP 分級為2(1 ～5)級。 GGU 組與非GGU 組的臨床資料比較詳見表1。 RP 術后ISUP 分級變化情況詳見表2。

表2 前列腺癌患者穿刺ISUP 分級與前列腺癌根治切除術后ISUP 分級變化表[n(%)]

2.RP 術后病理升級的相關因素：單因素Logistic回歸分析顯示,兩組間術前PSA、fPSA、前列腺體積、PSAD、穿刺病理Gleason 評分、穿刺病理ISUP 分級、RP 切緣情況、RP 病理Gleason 評分以及RP 病理ISUP 分級比較,差異有統計學意義,詳見表1。 多因素Logistic回歸分析顯示,前列腺體積、切緣情況、穿刺病理Gleason 評分以及穿刺病理ISUP 分級是RP術后病理ISUP 分級升高的獨立影響因素(表3),其中前列腺體積(OR = 0.979,P= 0.028)、切緣情況(OR =0.435,P=0.002)、穿刺時Gleason 評分(OR =0.556,P＜0.001)、穿刺病理ISUP 分級(OR =0.661,P＜0.001)。 采用受試者工作特征曲線評估各因素預測效能。 前列腺體積、切緣情況、穿刺時Gleason評分、穿刺病理ISUP 分級ROC 曲線下面積分別為0.594(95% CI：0.528 ～0.66)、0.421(95% CI：0.356 ～0.486)、0.757 (95% CI： 0.706 ～0.808)、0.774(95% CI：0.725 ～0.824,圖1),其中穿刺時Gleason評分為6 分時約登系數最高,其敏感度為100%,特異性為38% (圖2),穿刺時ISUP分級則為2 級時約登系數最高,其敏感度為75.2%,特異性為66.7%(圖3)。

圖1 切緣情況、前列腺體積、穿刺Gleason 總分、穿刺ISUP 分級預測RP 術后ISUP 分級升高的ROC 曲線

表1 前列腺癌根治術后病理升級組與病理未升級組一般資料對比[n(%),±s,M(Mmin ～Mmax)]

表1 前列腺癌根治術后病理升級組與病理未升級組一般資料對比[n(%),±s,M(Mmin ～Mmax)]

-.為研究結果不存在這類病例

項目升高組(n=101)未升高組(n=234)P年齡(歲)68.9±6.569.0±6.80.832身高(cm)167.5 ±5.7168.1 ±5.50.338體重(kg)66.7±9.466.5±9.90.876 BMI(kg/m2)23.7±2.923.5±3.00.504 PSA(ng/ml)13.60(0.24 ～117.10)9.80(0.01 ～182.30) 0.034 fPSA(ng/ml)1.40(0.02 ～12.20) 1.20(0.01 ～16.90) 0.037 f/t PSA0.12(0.01 ～0.61) 0.12(0.02 ～0.66) 0.131前列腺體積(ml)33.9(9.2 ～92.5)37.0(7.1 ～100.4) 0.015 PSAD0.37(0.01 ～3.45) 0.29(0.01 ～4.55) 0.006穿刺針數(次)10(6 ～13)10(8 ～13)0.893穿刺Gleason 評分0.029 6 分41(40.6)83(35.5)7 分41(40.6)93(39.7)8 分19(18.8)29(12.4)9 分-25(10.7)10 分-4(1.7)穿刺ISUP 分級0.021 1 級43(42.6)83(35.5)2 級25(24.8)50(21.4)3 級15(14.9)43(18.4)4 級18(17.8)29(12.4)5 級-29(12.4)穿刺與RP 間隔時間(天)14(7,162)14(7,499)0.083 RP 切緣情況0.002陰性38(37.6)132(56.4)陽性63(62.4)102(43.6)RP 淋巴結轉移0.195未轉移92(91.1)222(94.9)轉移9(8.9)12(5.1)RP 精囊腺侵犯0.660未侵犯89(88.1)210(89.7)侵犯12(11.9)24(10.3)RP 病理Gleason 評分＜0.001 6 分-89(38.0)7 分49(48.5)103(44.0)8 分24(23.8)19(8.1)9 分28(27.7)18(7.7)10 分-5(2.1)RP 病理ISUP 分級＜0.001 1 級-89(38.0)2 級25(24.8)67(28.6)3 級24(23.8)36(15.4)4 級24(23.8)19(8.1)5 級28(27.7)23(9.8)

表3 多因素Logistic 回歸分析結果

圖2 穿刺Gleason 評分總分不同時預測前列腺根治切除術后病理升級的ROC 曲線

圖3 穿刺ISUP 不同分級時預測前列腺根治切除術后病理升級的ROC 曲線

討 論

對于低危前列腺癌患者采取主動監測、放療、冷凍治療等外科非手術療法逐漸被越來越多的研究者所接受,但有研究者指出這部分患者中存在術后病理升級因而延誤診治的現象[2,3]。 因此,術前準確的檢查結果以及對術后病理結果的準確預測對治療決策的制訂具有重要意義。 Gleason 評分系統在臨床上是制定前列腺癌治療決策的高效參數,并與預后關系密切[3]。 不過臨床上存在許多前列腺穿刺活檢標本與根治標本病理Gleason 評分不一致的情況。 近年來研究表明,前列腺根治性切除術后病理Gleason 評分與穿刺病理Gleason 評分往往升高。 有研究表明,發生RP 術后病理Gleason 評分升級的情況占29.7% ～35.2%[4,5]。 Gleason 分級系統于1996年首次定義并在隨后幾年進行了更新,最后一次更新是在2014年由國際泌尿病理學會(International Society of Urologic Path-ology,ISUP)修訂[6]。 有國內研究者認為,新版ISUP 分級系統更加簡潔且精確,符合臨床需要[7]。近年來研究表明,ISUP 分級系統在評估前列腺癌患者生化復發、治療效果上的準確性高于Gleason 評分系統[1]。 本研究基于ISUP 分級系統分析了影響RP術后ISUP 病理升級的因素,在納入的335 例患者中,有101 例患者出現病理升級的情況,占30.1%,與國外研究結果一致。

發生RP 術后病理升級的原因是前列腺是多灶性生長且病灶間存在很高的異質性,從而導致了穿刺活檢不一定能抽查到惡性程度最高的病灶,最后引起了RP 術后病理標本的病理分級升高[8]。 基于此背景,有研究發現,血清PSA、穿刺陽性針數、穿刺組織陽性占比、前列腺體積、年齡和活檢Gleason 評分都是RP 術后病理升級的潛在危險因素[9～12]。 本研究發現,患者術前PSA、fPSA、前列腺體積、PSA 密度、穿刺病理Gleason 評分、穿刺病理ISUP 分級、RP 切緣情況、RP 病理Gleason 評分以及RP 病理ISUP 分級會影響前列腺癌患者RP 術后的病理升級。 通過對上述因素進行多因素Logistic分析結果顯示,前列腺體積、切緣情況、穿刺病理Gleason 評分以及穿刺病理ISUP 分級是RP 術后病理ISUP 分級升高的獨立影響因素。

研究表明,患者的年齡對RP 術后病理升級也具有影響作用,年齡的增長與RP 術后病理的升級以及惡性腫瘤的晚期發生呈正相關[13]。 但本研究未能發現年齡與RP 術后病理升級之間的相關性。

Colleselli 等[14]研究發現,PSA 范圍在2.0 ～3.9ng/ml 和4.0 ～10.0ng/ml 的患者術后病理升級的風險分別為32.6% 和44.0%。 本研究結果顯示,術前PSA、fPSA 水平在單因素分析結果中差異有統計學意義,列入多因素分析時對RP 術后病理升級無影響。 同時,Colleselli 等也發現穿刺陽性針數和活檢組織陽性占比是發生術后病理升級的預測因素,當穿刺陽性針數較多時,即使這些患者的PSA 很低,腫瘤也可能發生術后病理升級,Hwang 等[15]研究也證實這點。 然而本研究未能納入這項因素,后續研究中會增加這項數據的統計。

在一項2771 例前列腺癌患者的研究中發現,PSA 密度較高的患者可能會發生術后病理升級[16]。前列腺體積也是預測是否發生RP 術后病理升級的重要因素[17]。 前列腺的體積與發生病理升級的概率呈負相關,發生這種情況的原因是前列腺體積越小出現惡性程度更高的可能性越大,其次,PSA 水平與前列腺體積呈正相關,體積較大的前列腺癌患者早期更容易篩查并確診,而前列腺體積較小的患者相對不容易確診,從而導致腫瘤進一步進展[18]。 本研究也發現前列腺體積、PSA 密度與RP 術后病理升級存在一定相關性,并經多因素Logistic回歸分析,可得出前列腺體積(OR =0.979,P=0.028)是RP 術后病理升級的獨立影響因素, β 系數為-0.021,所以前列腺體積與RP 術后病理升級的發生呈正相關,與上述研究結果一致。

同時,還有報道稱穿刺Gleason 評分總和是RP術后病理升級的重要預測因素[19]。 本研究也證實了穿刺時Gleason 評分(OR =0.556,P＜0.001)為RP術后病理升級的獨立影響因素。 病理研究發現,脂肪酸合酶(fatty acid synthase,FAS)在高級前列腺上皮瘤(prostatic intraepithelial neoplasia,PIN)中過度表達,并且FAS 表達是前列腺癌發展中最早的事件之一,前列腺活檢組織中FAS 的表達增加可能是預測病理升級的因素[20]。 前列腺直腸指診(directeral rectun examination,DRE)同樣是影響病理升級的預測因素,并且臨床上進行DRE 也有助于早期發現前列腺癌[19]。 本研究未納入上述兩種因素進行研究。

還有部分國外研究者研究了中性粒細胞-淋巴細胞比(neutrophil lymphocyte ratio,NLR)、血小板-淋巴細胞比(platelet lymphocyte ratio,PLR)單核細胞-淋巴細胞比(monocyte lymphocyte ratio,MLR)和嗜酸性粒細胞-淋巴細胞比(eosinophil lymphocyte ratio,ELR)對RP 術后病理升級的影響,其中,Ferro 等[21]研究發現,高NLR 是術后Gleason 評分升高的預測因素,但Tang等[22]研究未能發現二者間的相關性。

除上述影響因素外,本研究還發現了術后切緣(OR =0.435,P=0.002)、穿刺病理ISUP 分級(OR =0.661,P＜0.001)也是影響RP 術后病理升級的獨立影響因素。 本研究中術后切緣陰性患者有170 例,其中發生病理升級的有38 例(22.4%),穿刺病理ISUP分級截斷值為2 級時約登系數最大,所以當穿刺時前列腺體積越小、穿刺ISUP 分級≤2 級時,發生RP 術后病理升級的可能性會變高。

另外,有關患者體重指數、有無淋巴結轉移、是否侵犯精囊腺等因素是否會影響RP 術后病理升級,國內外相關文獻報道較少,并且本研究中也未能發現它們與RP 術后病理升級之間的相關性,可能還是與相關研究樣本量過少、研究結果準確性不高有關[23]。

綜上所述,前列腺體積越小、術后切緣陰性、穿刺時Gleason 評分6 分、ISUP 分級≤2 級的患者更可能發生RP 術后病理升級。 因此,臨床上在診治前列腺癌患者時,需要考慮這部分患者出現術后病理升級的可能,從而避免患者因治療方案選擇失誤造成病情延誤。