類風濕關節炎肺間質病變特點及中西醫治療進展

周雯怡 楊雅竹 謝 敏 田 雨 蘇 勵

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種以對稱性周圍性多關節炎為主要表現的全身炎癥性疾病,除了對關節有影響外,還可影響心臟、肺、腎臟及皮膚等,由于肺部富含豐富的結締組織及充盈的血液,已成為類風濕關節炎最易受侵害的器官,其中間質性肺病變(interstitial lung disease,ILD)是最為常見的病變類型,也是導致類風濕關節炎預后不良和死亡的重要原因之一[1]。 隨著病程的延長,20% ～50%的RA 患者將繼發肺間質的改變[2,3]。 由于早期RA 患者的肺部癥狀不明顯,以及對于關節癥狀的治療導向,極易對類風濕關節炎合并肺間質病變(rheumatoid arthritis-related interstitial lung disease,RA-ILD)產生忽視,導致晚期出現嚴重呼吸衰竭,伴有不可逆的肺間質纖維化,嚴重影響患者的生活質量和生存。 目前,尚無有效的藥物治療RA-ILD。

近年來,越來越多的生物制劑靶向精準地治療疾病關節的病變,同時,一些研究者提出,免疫抑制劑的應用可能會誘發或加重RA-ILD,因此,需要在RA治療與誘發ILD 毒性之間做出一定的選擇[4]。 由于目前沒有確切的指南來指導相關的臨床工作,中醫藥干預治療在緩解RA-ILD 患者的臨床癥狀、預防感染、減少藥物毒性等不良反應方面具有積極的作用[5]。 本文將圍繞類風濕關節炎相關肺間質病變的特點及中西醫治療進行綜述。

一、病理類型

1948年Ellman 等報道了RA 合并彌漫性肺纖維化的病例,隨后相關研究逐漸增多。 一般來說,排除其他潛在病因,RA 同時合并有影像學和(或)肺活檢支持的肺間質病變,即可認為存在RA-ILD[6]。 根據研究報道,RA 合并ILD 的病理類型以普通型間質性肺炎(usual interstitial pneumonia,UIP)為主,其影像學改變主要為胸膜下和基底部的肺網狀影和蜂窩狀影,并伴有肺組織牽拉引起的的支氣管擴張;在肺泡灌洗液中,中性粒細胞增多更為常見。 因此,這類病理類型易于急性加重,病死率較高[7,8];第二種常見類型為非特異性間質性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia,NSIP),預后相對較好,其影像學改變主要為兩肺胸膜下對稱的磨玻璃影,可見不規則網狀影和牽拉引起的支氣管擴張影,肺泡灌洗液中以淋巴細胞更常見[8,9]。 RA 合并ILD 的病理類型眾多,同一個患者的肺部可同時存在多種病理類型,臨床表現多樣。

二、發病機制

肺間質病變是發生在肺間質的彌漫性病變,包括支氣管、血管周圍、小葉間隔和肺泡間隔。 雖然RA并發ILD 的發病機制尚不完全清楚,但大多數研究者認為,RA-ILD 患者受易感基因、環境因素、藥物因素、吸煙、免疫損傷等多種因素影響,誘導相關炎性細胞和細胞因子的產生,以及細胞外基質的異常代謝,導致相互作用,從而造成肺泡上皮細胞與毛細血管內皮細胞之間基膜的損傷、成纖維母細胞的異常增生,炎癥和細胞外基質成分的沉積等,然后發展為肺間質纖維化,最終導致頑固性的低氧血癥和呼吸衰竭[10,11]。

雖然大多數RA-ILD 患者在ILD 出現之前都有關節的癥狀,但值得注意的是,大約有14% 的RA-ILD 患者其ILD 的發病先于RA 關節癥狀出現[12]。Fischer 等[13]研究發現,一些ACPA 陽性的ILD 患者可能沒有RA 關節癥狀的任何相關表現,但在一段時間的隨訪后,相應的關節癥狀可以逐漸出現,這也表明肺部的免疫反應可能先于關節組織。 此外,一項全球多中心研究表明,MUC5B 基因啟動子序列的突變可能與RA-ILD 的發病機制有關[14]。 目前,RA-ILD 的發病機制尚不完全清楚。 因此,仍然需要開展進一步研究來闡明類風濕關節炎患者ILD 的病理機制。

三、西醫治療

盡管目前對于RA-ILD 的治療尚無明確的指南共識,但大多數指南仍側重于RA 關節病變的治療,包括免疫抑制劑、ILD 的抗炎和抗纖維化的治療[3]。

1.傳統的病情改善藥物：目前,傳統的病情改善藥物(conventional disease modifying anti-rheumatic drugs, cDMARDs)作為RA 患者控制病情的一線藥物,也是臨床應用最廣泛的藥物。 根據文獻報道,與ILD 事件相關的藥物依次為甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺胺砒啶、金制劑和硫唑嘌呤[15]。 目前還沒有關于羥氯喹的相關報道,這與臨床上治療類風濕關節炎的藥物使用頻率基本一致。

甲氨蝶呤是RA 治療指南中推薦的首選藥物,它可以單獨使用,也是與其他藥物聯合治療疾病的基礎。 它對緩解疾病、減少殘疾和降低病死率具有積極的作用[16]。 然而,甲氨蝶呤是否直接導致了肺損傷仍存有爭議。 一項納入3463 例RA 患者接受甲氨蝶呤單藥治療2年以上者,出現ILD 的發生率為0.43%[17]。 甲氨蝶呤相關ILD 似乎更傾向于NSIP,其CT 影像學特點表現為：彌漫間質性滲出,磨玻璃樣改變;支氣管肺泡灌洗液中多有嗜酸性粒細胞和淋巴細胞的增多,Ⅱ型肺泡細胞及成纖維細胞的增殖表現[18]。 此外,大多數由其他相關cDMARDs 藥物引起的的ILD 事件也僅為個案病例報道。 因此,此類藥物是否對RA 患者的肺損害有影響,以及在RA 治療中療效的優缺點仍需通過進一步大規模的臨床研究來證明。

2.改善病情的抗風濕生物制劑：抗風濕生物制劑(biological DMARDs,bDMARDs)是RA 治療中的二線治療藥物,可有效地改善RA 患者的臨床癥狀和關節功能。 既往研究結果顯示,藥物誘導的ILD 為大多數傳統的抗腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)藥物,如英夫利昔單抗、依那西普、阿達木單抗、戈利木單抗以及IL-6 受體抑制劑(IL-6Ri)[19]。

腫瘤壞死因子抑制劑(tumor necrosis factor inhibitors,TNFi)通過與TNF-α 受體結合,發揮抗炎和免疫抑制的作用,是臨床上應用最廣泛的bDMARDs。以英夫利昔單抗為例,在一項臨床Meta 分析中指出,在輸注英夫利昔單抗約2 周后,RA 患者ILD 的發生率達到48.6%。 分析指出,TNFi 可能導致RA 患者發生ILD 的不良事件,但患者同時服用甲氨蝶呤等藥物,因此不良事件的發生不能完全歸因于該藥物。TNFi 相關的ILD 的大部分證據來自病例報告,其臨床表現通常以急性發病,多伴有呼吸困難、發熱、咳嗽,CT 檢查通常表現為雙側彌漫間質浸潤,有時為肺部磨玻璃影[20]。

作為一種重組融合蛋白,阿巴西普(abatacept,ABA)可以通過阻止T 淋巴細胞的活化來治療RA。一些研究表明,ABA 可能是治療RA-ILD 患者的更為有利的選擇。 一項回顧性隊列研究表明,對于RA-ILD 患者來說,ABA 比其他bDMARDs 預后更好[21]。 Fernández-Díaz 等[22]報道了一項關于RA-ILD 患者ABA 治療的回顧性研究,63 例RA-ILD 患者接受ABA 治療約12 個月后,2/3 的患者病情穩定,其中36.4%好轉,63 例患者中有11 例因不良事件而停用。 從這些研究來看,ABA 作為二線的治療藥物似乎有利于RA-ILD 的治療。

此外,利妥昔單抗(rituximab, RTX)作為一種抗CD20 單克隆抗體,靶向作用于B 淋巴細胞表面的CD20,最初用于淋巴瘤患者,后來發現其免疫調節作用對類風濕關節炎患者也是有益的。 研究表明,RTX似乎可以穩定RA 患者ILD 情況的發生[23]。 因此,前瞻性的觀察研究對于bDMARDs 在RA-ILD 的進一步大樣本采集也是非常有必要的。

3.改善病情的靶向合成抗風濕藥物：RA 的發生發展與多種細胞因子有關。 Ⅰ/Ⅱ型細胞因子與受體結合后,依賴Janus 絡氨酸激酶(Janus kinase,JAK)信號轉導和轉錄激活子(signal transducer and activator of transcription, STAT)途徑,這是細胞生長、活化、分化、凋亡及其功能發揮過程中的重要細胞內信號轉導通路。 既往研究表明,JAK/STAT 信號通路在RA 發病過程中處于被激活狀態,這也是JAK 抑制劑治療RA 的理論基礎[24]。 目前,托法替布在實驗小鼠中表明,它可能對RA-ILD 具有潛在的治療作用,但其具體機制、臨床療效和安全性仍需進一步的研究[25]。

4.糖皮質激素和其他免疫抑制劑：目前,RA-ILD 的治療是經驗性的,糖皮質激素仍然是治療該疾病的一線藥物,每日劑量為0.5 ～1.0mg/kg,隨后根據病情逐漸減量,在NSIP 模式的RA-ILD 患者中已觀察到較為理想的治療反應[26]。 其他免疫抑制藥物,如嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)以及環磷酰胺(cyclophosphamide, CYC)已被用于維持治療或皮質類固醇耐藥的病例,但在RA-ILD 患者中尚無CYC 或MMF 的大型隨機對照試驗。

5.其他抗纖維化藥物和肺移植：近年來,在特發性肺纖維化的指南中,吡非尼酮的推薦地位得到了進一步提高。 據報道,抗纖維化藥物吡非尼酮治療特發性肺纖維化有效,特發性肺纖維化的發病機制與RA-ILD相似。 因此,抗纖維化藥物吡非尼酮可能是治療RA-ILD 的有效藥物。 在這方面,已經在動物模型上進行了一些研究[27]。 伊馬替尼作為一種絡氨酸激酶抑制劑,已被提升了藥物推薦等級,其可阻斷絡氨酸激酶相關通路,抑制血小板生長因子受體的增殖,具有一定的抗組織纖維化的作用,但在ILD 方面仍缺乏大樣本研究。 對于患有嚴重纖維化肺疾病的患者,尤其是沒有明顯共病的年輕患者,指南建議仍應考慮肺移植[28]。

四、中醫藥治療

大多數研究者認為RA-ILD 更適合歸類為“肺痹”、“肺痿”的范疇。 《素問·痹論》曰：“皮痹不已,復感于邪,內舍于肺,是為肺痹?！脖灾臀迮K者,肺痹者,煩滿喘而嘔?！鶜獯?痹聚在肺,……其入臟者死”。 中醫藥治療從整體出發,在辨證論治的理論指導下,在RA-ILD 的治療方面取得了積極的療效。

1.從“實”論治：朱良春教授將“痰瘀”認作為疾病主要的病理產物,痰濁戀肺,氣機失調,瘀血阻絡,肺絡失和,因而在治療上注重祛痰肅肺,活血通絡[29]。 其他研究者認為,瘀血貫穿于RA-ILD 的基本過程,血瘀導致氣血運行不暢,脈絡痹阻,肺津不布,故治療中應注重活血化瘀之法。 陳曉云等[30]運用活血化瘀療法治療RA-ILD 患者80 例,對照組僅用西藥治療,治療組在對照組的用藥基礎上加用活血化瘀復方制劑,治療組有效率為73.33%,優于對照組的45.0%(P＜0.01)。

2.從“虛”論治：也有醫家從虛論治本病,認為本病病機多以肺氣虛為本,或兼有脾腎兩虛,痰瘀互結為標,以《永類欽方》補肺湯的基礎上進行化裁,臨床研究發現,治療組采用補肺湯加減治療,可以改善RA患者的肺功能和運動耐力[31]。 王慧蓮等[32]同樣自擬益氣養陰通痹方,觀察其對RA-ILD 患者的療效。結果表明,益氣養陰通痹方可通過調節患者的基質金屬蛋白酶-9、基質金屬蛋白酶-1 等纖維化調節因子水平,減少肺間質病變的面積和程度,從而改善患者的肺功能。

3.從“虛實夾雜”論治：有研究者從本虛標實論治本病,認為本虛為素體腎氣虧虛,肺臟受邪日久,肺腎氣虛,標實乃風、寒、濕、邪氣久滯不去,邪氣稽留化熱[33]。 在治療過程中應注意疾病的不同階段,急性病變時,可予中西醫結合治療,以糖皮質激素及免疫抑制劑配合中醫祛濕散寒,補肺益腎;待疾病趨于平穩后,應針對這一不足,注重本虛為主,予以調補肺腎,疏通肺絡。 RA-ILD 患者的中醫藥治療主要基于中西醫結合治療為主,包括中藥專方和中成藥。 近年來,對于中藥單體的研究日漸成效。 在對雷公藤甲素單體進行的研究結果表明,雷公藤甲素可以改善AA 大鼠的關節和肺部癥狀,減少炎性反應和免疫復合物的沉積[34]。

五、展 望

類風濕關節炎相關的肺間質性病變是類風濕關節炎的嚴重并發癥,是導致類風濕關節炎發生率和病死率高的主要原因之一。 RA-ILD 主要的影像學和組織病理學表現為UIP 或NSIP。 目前,RA-ILD 沒有詳細和標準化的循證管理方案。 生物制劑的應用是否對RA-ILD 的發展成因仍是把“雙刃劍”,還有待于后續進一步的研究證實。 目前,中醫藥干預治療RA-ILD 的臨床療效日漸顯著。 規范、精準、現代化的中醫藥研究也將為更多抗纖維化、高效減毒的中藥或中藥復方提供有利基礎,為改善RA-ILD 患者的臨床癥狀,提高患者的生存質量,規范管理疾病的預后,做出更多的貢獻。