單純枸櫞酸鈉與肝素在成人血液透析長期導管封管效果比較的Meta 分析

黃 娟，龔放華，馬文婷，熊子欣，廖佳星

（湖南省人民醫院血液凈化二部，湖南 長沙 410005）

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）自1990 年起就已被列入全球非傳染性疾病負擔研究中。目前，其全球患病率高達8%～16%，而我國CKD患者約高達1.195 億，其中每年至少有240 萬人死亡[1]。有研究顯示[2]，到2040 年，CKD 將位列全球5大死亡原因之一。大部分CKD 的終末階段是終末期腎臟病（ESRD），而ESRD 最主要的治療方式為血液透析（HD）。研究顯示[3]，我國HD 病人數已位居全球第2，高達44.7 萬余人，預計2025-2030 年，HD 患者將超過百萬。良好的血管通路是保證HD 有效進行的重要前提。由于腎源稀缺、費用昂貴、排異反應、自身血管條件限制等諸多因素，帶隧道和滌綸套導管（tunneled-cuffed catheters，TCCs）已成為HD 患者使用的重要血管通路。有調查結果顯示，比利時和加拿大的醫療機構中有1/2 以上導管使用率高于40%，且其使用率隨著年齡增長而大大增加。但另有相關研究證實，CVC 的感染風險、住院率及其死亡率均較動靜脈內瘺都要高[4]。因此，為了維持TCC 的通暢，預防感染、減少出血及血栓形成等一系列并發癥，采用安全有效的抗凝劑顯得尤為關鍵。然而，國內外相關研究對于封管液的選擇仍存在爭議。枸櫞酸鈉與肝素為目前最常見的兩種封管液，但肝素會引起如過敏、肝素誘導性血小板減少綜合征（HIT）、出血等相關并發癥。枸櫞酸通過絡合血清鈣離子發揮局部抗凝作用。有研究證實[5]，中等濃度以上的枸櫞酸具有抗菌作用。本研究通過Meta 分析的方法比較單純枸櫞酸鈉封和肝素封管在成人血液透析長期導管中的應用效果，以期為臨床實踐提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 由2 名成員單獨進行文獻檢索，檢索英文數據庫有PubMed、CINAHL、The Cochrane Library；中文數據庫有知網、萬方、維普；手工檢索American Joumal of Kidney Disease Home和《中華腎臟病雜志》。檢索時間從建庫到2021 年8 月12 日。英文檢索詞：“citrate”or“heparin”or“lock or filling solution”or“hemodialysis”or“ blood purification”or“dialysis”or “renal replacement therapy” or“catheter”。中文檢索詞：“枸櫞酸”或“檸檬酸”或“肝素”“封管”“透析”或“血液凈化”或“腎臟替代治療”“導管”。以PubMed 檢索為例：“citrate”OR“heparin” AND “lock or filling solution” AND“（Hemodialysis OR blood purification OR dialysis OR renal replacement therapy）”AND“catheter”。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①研究對象：使用TCCs 為血液透析長期血管通路的成年患者（年齡≥18 歲）；②文獻類型：公開發表的RCT，語言僅限中英文；③干預措施：干預組采用單純枸櫞酸鈉封管，對照組采用單純肝素封管；④結局指標至少含以下一項：?主要結局指標包括導管相關性感染、出血發生率、凝血功能（APTT）；?次要結局指標包括溶栓治療次數、因導管功能障礙所致拔管、導管相關性住院、全因死亡率、成本效益分析。

1.2.2 排除標準 ①有凝血功能障礙和高危出血傾向的患者；②肝素或枸櫞酸封管液混合其他藥物；③臨時導管；④體外實驗研究；⑤資料或數據不完整。

1.3 數據提取與評價 由2 名研究者單獨對納入的文獻進行質量評價，采用Cochrane Handbook5.1.0風險偏倚評估工具[6]。若評價結果不一致，由第3 名研究者再進行質量評價，經過討論最后達成一致。從以下6 個方面進行質量評價：①是否采用隨機；②是否采用分配隱藏；③是否采用“三盲”（受試者、研究者、結局測評者）；④最后結局資料是否完整；⑤結局指標是否存在選擇性報告；⑥是否存在其他偏倚。評價原則：“是”-低偏倚風險；“不清楚”-無法判斷；“否”-高偏倚風險。質量評價等級分為A、B、C 級，若滿足以上6 個條件者為A 級，表示低偏倚風險；部分滿足為B 級，表示中度偏倚風險；完全不滿足為C級，表示高偏倚風險。

1.4 統計學分析 采用RevMan 5.4 軟件進行分析，二分類變量通過以下兩個效應指標進行分析，即相對危險度（relative risk，RR）和95%置信區間（confidence interval，CI）。連續型變量通過標準化均數差（standardized mean difference，SMD）和95%CI進行分析。異質性檢驗分析應用Q檢驗，假如P＞0.1，I2＜50%，則通過固定效應模型進行數據分析；假如P＜0.1，I2＞50%，說明研究結果之間存在異質性，則通過隨機效應模型進行數據分析。同時根據資料特點進行異質性檢驗，通過亞組分析或敏感性分析，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選具體流程及納入文獻基本情況 初檢總計1573 篇文獻。剔除重復文獻682 篇，剩余文獻891 篇。通過閱讀標題和摘要，初步納入48 篇文獻。最后閱讀全文，剔除年代久遠，質量低下及非RCT文獻，最終納入11 篇文獻（中文7 篇，英文4 篇），如圖1，納入文獻基本情況見表1。

表1 納入研究的基本情況

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 主要指標分析結果

2.2.1 導管相關性感染 共有11 項研究比較了兩組導管相關性感染發生率，分別以不同的統計單位進行亞組分析見圖2。5 項研究以病人數為統計單位[8，9，13，16，17]進行比較，異質性分析顯示χ2=3.63，P=0.46，I2=0，采用固定效應模型，差異無統計學意義[RR=0.64，95%CI（0.38，1.06），P=0.09]。以透析次數為統計單位的共有4 項研究[10-12，15]，對其進行異質性分析，結果顯示χ2=3.83，P=0.28，I2=22%，采用固定效應模型，差異無統計學意義[RR=1.49，95%CI（1.00，2.21），P=0.05]。以導管留置天數為統計單位的共有2 項研究[7，14]，對其進行異質性分析，結果顯示χ2=0.74，P=0.39，I2=0，使用固定效應模型，差異無統計學意義[RR=1.30，95%CI（0.84，2.01），P=0.25]。采用敏感性分析來驗證異質性來源和合并效應量的穩定性，剔除Luiz MV 等[13]和王方利[11]兩項研究后，其合并效應量與原Meta 分析結果相似，I2值變化不大，差異無統計學意義（P＞0.05），表示合并效應量結果可靠，結果的異質性也并不是由某一項研究導致，還需要大量高質量RCT 研究來證實。且漏斗圖顯示納入研究無明顯發表偏倚，見圖3。

圖2 導管相關性感染比較的Meta 分析

圖3 導管相關性感染的發表偏倚漏斗圖

2.2.2 出血發生率 共有6 項研究[7，8，12，15-17]比較了兩組出血發生率，χ2=1.88，P=0.76，I2=0，使用固定效應模型，差異有統計學意義 [RR=0.22，95%CI（0.11，0.45），P＜0.0001]。即枸櫞酸封管液對比肝素封管液可以降低出血發生率。進一步采用敏感性分析得出，在剔除Power A 等[7]和冉玉力等[8]兩項研究后，I2=0，差異有統計學意義 [RR=0.27，95%CI（0.13，0.57），P=0.0006]，見圖4。

圖4 出血發生率比較的Meta 分析

2.2.3 凝血功能（活化部分凝血酶原時間APTT）共有6 項研究[8，10-12，15，16]比較了兩組APTT。Meta 分析顯示，肝素組較枸櫞酸組APTT 延長了2.06 h，兩組比較，差異有統計學意義[RR=-2.06，95%CI（-3.12，-0.99），P=0.0001]。進一步采用敏感性分析得出，剔出王明波等[12]研究后，I2=93%，[RR=-1.77，95%CI（-2.86，-0.68），P=0.001]，見圖5。

圖5 凝血功能比較的Meta 分析

2.3 次要指標分析結果

2.3.1 導管相關性并發癥 兩組溶栓治療次數依照不同的統計單位進行亞組分析（透析次數[7，10，11]和病人數[8，9]），Meta 分析結果顯示差異均無統計學意義[RR=0.94，95%CI（0.41，2.14），P=0.89]和 [RR=1.02，95%CI（0.80，1.31），P=0.85]；導管功能障礙所致拔管[8，9，12]比較，差異無統計學意義 [RR=1.03，95%CI（0.11，9.54），P=0.98]；導管相關性住院率[7，9]比較，差異無統計學意義[RR=0.78，95%CI（0.48，1.28），P=0.32]；全因死亡率[7，14]比較，差異無統計學意義[RR=1.38，95%CI（0.75，2.56），P=0.3]。

表2 次要結局指標Meta 分析結果

2.3.2 成本效益分析 曹正江等[10]對成本效益進行了統計，結果表明枸櫞酸組平均治療費用較肝素組低（0.55 元/次vs22 元/次），費用下降達97.5%，這與金艷鴻等[18]的研究結果相似。此外，枸櫞酸組較肝素組可縮短護理工時，減少護理工作量，降低護理差錯率，更有利于確保患者安全。

3 討論

該Meta 分析最終結果顯示，兩組導管相關性感染的比較以病人數、透析次數、導管留置天數3 方面為亞組進行統計分析，結果均無統計學意義。這與王瓊才等[19]研究結果一致，但與汪晶等[15]及韋耀糅[17]研究結果不一致。分析原因可能與上述兩項研究在導管相關性感染指標僅對透析次數或病人數方面進行分析，未進行進一步的亞組分析，從而影響結果的可靠性有關。但Correa Barcellos F 等[14]研究發現，枸櫞酸可降低導管相關性感染的發生率，其作用機制是通過阻止微生物膜形成而抑制細菌的生長，同時指出枸櫞酸鈉濃度大于30%時，其抗菌活性更強。因此采用中等濃度以上的枸櫞酸鈉封管，并注意規范護理操作，可能有助于預防導管相關性感染。另外有相關報道[20]指出，枸櫞酸可能引起低鈣，而導致部分患者出現不同程度的口唇面麻，但在推注葡萄糖酸鈣后癥狀緩解。因此，在使用枸櫞酸鈉封管時，應及時監測與補充鈣離子，警惕不良反應。

本研究結果顯示，單純枸櫞酸鈉與肝素封管液相比可降低出血風險，主要可能與其作用機制有關，枸櫞酸鈉通過與血液中鈣離子結合，抑制凝血酶原轉化成凝血酶而達到抗凝的目的，而可溶性枸櫞酸鈣回輸體內后又通過肝腎骨骼肌三羧酸循環代謝成碳酸氫根離子，減少體內蓄積，避免引發出血。枸櫞酸鈉抗凝核心為體外抗凝，體內正常。而肝素主要通過增強抗凝血酶Ⅲ的活性，抑制纖維蛋白原轉變為纖維蛋白而產生抗凝。封管液存在管尖滲漏現象會引起較長時間內凝血功能異常，加之ESRD 患者代謝能力下降，導致肝素半衰期顯著延長，增加潛在出血風險。另有研究證實[21]，從健康人到腎功能不全患者肝素的半衰期從37 min 延長到60～90 min。且肝素會引起HIT，影響體內凝血功能，活化部分凝血酶原時間APTT 顯著延長，增加了患者的出血風險，且有研究顯示肝素鹽水封管是造成患者出血的獨立危險因素之一[22]。因此選用封管液時，需考慮安全性及個體差異，尤其對于凝血功能異常及高危出血傾向的患者，建議使用枸櫞酸鈉封管更安全。

本研究的局限性：①納入研究數量偏少，質量欠佳（大部分為B 級），未完全遵循盲法和分配隱藏，部分研究樣本量小，也未說明是否有研究對象中途退出，以及對結果采用意向性分析，均可能造成實施或測量偏倚；②僅納入中英文文獻，未納入其他語種的報道；③雖進行了亞組分析，但尚缺少對枸櫞酸鈉與肝素濃度、置管位置等方面進行亞組分析，可能會產生異質性。因此需要更多更高質量的RCT 研究（大樣本、多中心）進一步證實。

綜上所述，成人血液透析長期導管封管中，枸櫞酸鈉封管相比于肝素可以降低出血發生率，減少對凝血功能的影響，降低成本效益。因此更安全、經濟，值得臨床應用。而在導管相關性感染、溶栓治療次數、導管功能障礙所致拔管、導管相關性住院率、全因死亡率等相關性并發癥發生情況相似。