IL-6 對于肝臟再生的影響

徐 楊，劉 鋒，胡明道

（昆明醫科大學第二附屬醫院肝膽胰外科，云南 昆明 650101）

肝臟（liver）是人體重要的代謝器官，是為數不多的能夠再生的器官之一。肝臟能夠承受70%的切除，可靠剩余的30%來維持機體的功能，并且殘存30%的部分可以再生恢復原有的體積和重量。肝組織的再生分兩部分：肝實質細胞的再生和肝組織的構建。肝細胞的增殖包括了肝細胞的自身代償性增生和肝干細胞的增殖。在肝臟再生過程中起調節作用的幾種細胞因子里，白細胞介素-6（IL-6）被認為是肝實質修復的關鍵調節因子，這種信號轉導途徑與更好的肝臟再生能力有關[1]。本文主要綜述IL-6與肝臟再生的關系。

1 IL-6 及其信號通路

IL-6 是一種具有多種活性的細胞因子，它具有調節免疫系統和神經系統的功能。IL-6 要與其受體IL-6R（IL-6receptor）結合才能發揮生物學活性，IL-6R 分為兩部分：IL-6Rα 配體結合鏈和IL-6Rβ信號轉導鏈。其中IL-6Rα 即通常所指的IL-6R，其分子大小約80 KDa，因此又稱為gp80，只存在于體內少數細胞。IL-6Rβ 為信號轉導蛋白，主要起轉導信號的作用，分子量大小為130 KDa，因此又叫做gp130，其在所有細胞上都有表達。目前根據受體的不同大致將IL-6 的信號通路分為經典信號通路和反式信號通路。經典信號通路指IL-6 與IL-6R 結合形成IL-6/IL-6R 復合物，發生了構型改變后與gp130 結合，gp130 隨后二聚化并啟動細胞內信號傳遞，激活JAK/STAT3 通路。活化的STAT3 經歷核易位后誘導某些急性期或早期基因的表達[2]。反式信號通路是指IL-6 與受體胞外的可溶性IL-6R 結合，然后再與gp130 結合[3]。血清中自然狀態下存在sIL-6R，在炎癥情況下，IL-6R 活躍地從炎性細胞上脫落為sIL-6R，導致局部和全身sIL-6R 濃度升高，這里的sIL-6R 與膜結合的IL-6R 對于IL-6 有相似的親和力。目前尚未檢測出gp130 本身對IL-6 有親和力，因此正是由于sIL-6R 的存在才使機體中因為只表達gp130 而不含有IL-6R 從而對IL-6 無反應的細胞（內皮細胞、滑膜細胞等）可以完成對IL-6 的信號傳導。研究發現，血清中還存在另一種gp130，在mRNA 水平上缺失編碼跨膜區的堿基對成為sgp130。Sgp130 由于空間位阻的原因無法與IL-6/IL-6R 結合，但是可以與IL-6/sIL-6R 復合物結合形成三聚體對IL-6/sIL-6R 復合物與gp130 的結合起拮抗作用，最終達到競爭性抑制反式信號通路的作用。經典信號通常會促進體內平衡或免疫過程，如造血作用、內分泌系統調節和葡萄糖代謝。相反，反信號傳遞可促進炎癥過程，如T 細胞效應子功能、調節白細胞的募集和凋亡。由此可大致判斷反式信號傳遞是促炎的，而經典的信號傳遞介導的是組織再生或抗炎活性[4]。

2 IL-6 在損傷修復中的作用

IL-6 是一種生物學活性非常廣泛的細胞因子，在炎癥反應中占有重要地位。相關研究表明[5，6]，IL-6能夠抑制體內的炎癥水平，也可以促進多種細胞組織的增殖和分化。肖飛等[7]將新生1 d 的小鼠心尖切除后檢測血液中IL-6 水平并觀察心肌的增殖情況，發現IL-6 水平明顯增高，并且心肌細胞的增殖明顯增多。IL-6 對于糖尿病小鼠或正常小鼠的角膜損傷都可以起到一定的修復作用。通過STAT3 通路促進小鼠角膜緣干細胞的活化和增生，直接促進角膜上皮細胞的遷移，使角膜再上皮化，經過IL-6 處理后的角膜愈合會明顯加快，反之拮抗內源性IL-6 的小鼠則會延遲角膜的修復[8]。IL-6 作為一種多功能細胞因子，也參與了肌肉再生的炎癥微環境。在心臟毒素誘導的肌肉損傷的小鼠模型中，缺乏IL-6 的小鼠有較少的巨噬細胞募集并且成肌細胞增殖減少，對肌肉再生產生了不利的影響。證實了IL-6/STAT3途徑的激活對于肌肉再生過程中巨噬細胞遷移和成肌細胞增殖至關重要[9]。在傷口的愈合中，IL-6 也起重要作用，缺乏IL-6 的小鼠傷口出現巨噬細胞浸潤、纖維蛋白清除和傷口收縮的延遲[10]。因此，可以看出IL-6 能夠促進細胞組織的再生，對于機體創傷修復有一定的作用。

3 IL-6 誘導肝細胞增殖

肝損傷或是肝術后肝臟的再生通過體內多種細胞和因子的不同機制進行調控。最近有研究探討了肝細胞癌患者在肝部分切除過程中某些促炎和抗炎細胞因子的表達及血清水平的變化，結果發現肝切除前后IL-1α、IL-1β、IL-10、TGF-β1表達無明顯變化，但是對TNF-α 和IL-6 血清水平有顯著影響，并且進一步證明了IL-6 和TNF-α 細胞因子對改善肝再生是至關重要的[11，12]。有學者利用基因表達陣列來探索相關因子的表達，這些基因代表了588 個高度調控的基因，分為不同的功能類別。該研究發現，在再生過程中，參與G0-G1轉換和G1期進展的一組基因包括STAT3、AP-1、急性時相蛋白、CyclinD12和IGFBP-1.6，這些基因在IL-6 基因敲除的肝切除小鼠中明顯減少。而在肝切除20 min 前將IL-6 注入IL-6-/-小鼠則很大程度上糾正了這些基因在肝臟中表達譜的缺失，同時對于肝切除后小鼠的恢復也起到了積極的作用。另外，絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）在IL-6+/+小鼠肝臟再生過程中出現較早，但在IL-6-/-小鼠的肝臟中則顯著延遲。由此可知，IL-6/STAT3 通路能夠影響肝臟急性期多種基因的表達。研究發現[13]，香芹酚通過IL-6/STAT3 及MAPK信號轉導通路，對大鼠肝部分切除后24 和48 h 的肝細胞增殖和肝再生有明顯的促進作用。也有實驗證明增加sIL-6Ra 和gp130/sIL-6Rb 的濃度能夠減少線粒體復制，減少慢性炎癥，從而起到保護肥胖患者糖類紊亂，阻止肥胖患者非酒精性脂肪性肝病進展的作用[14]。肝損傷后肝臟的再生首先是由肝細胞增殖來修復，但是當其他原因使得這一步不能進行，就需要依賴卵圓細胞分化成肝細胞以重建受損的肝臟。朱言亮等[15]切除了大鼠2/3 肝臟，并使用2-乙酰氨基芴作為誘導劑構建了肝卵圓細胞介導的肝再生模型，結果發現IL-6 能夠刺激卵圓細胞分化從而促進肝臟的再生。IL-6 還可以間接的通過MMPs 來促進肝臟的再生。有研究構建大鼠半肝切除術模型[16]，在術前按體重注入IL-6，然后收取大鼠的血清，用于MMP-9 血清水平評估。結果發現注射IL-6 的大鼠MMPs 明顯增多，同時肝臟的體積和肝功水平均優于未注射的大鼠。除此之外，IL-6 還可以通過激活SIRT1 使PHx 后庫否細胞增殖，促進肝臟的損傷修復[17]。總之，IL-6 是一種多功能的細胞因子，能夠參與肝臟損傷后的急性期炎癥反應，啟動肝細胞的再生。

4 IL-6 對肝損傷的保護作用

IL-6 不僅能夠促進肝細胞的增殖，還能對受損的肝組織起到保護作用。在進行肝移植術前由于肝源以及技術的受限，供體肝臟一般都要進行較長時間的冷保存，近些年低溫機器灌注已被認為是靜態冷藏的一種有益的替代方法，尤其是對于邊緣移植物。但是該過程中的低溫、缺血以及術后的再灌注都難以避免的會對供體肝臟產生一些損傷，使得移植術后肝功能受到影響。部分研究表明，在肝臟灌注的基礎上增加腎臟灌注可能會改善生理平衡，肝腎灌注組的總pH 值和K+水平與肝臟灌注組相比有顯著性差異，且較為穩定，提示肝腎灌注組優于肝臟灌注組。此外，與肝臟灌注組相比，肝腎灌注組降低了門靜脈阻力，并與更低的ATP 消耗有關。此外，肝腎灌注組中的IL-6/STAT3 信號通路上調，肝臟增殖也隨之上調。揭示肝腎灌注組和低溫機灌注通過上調IL-6/STAT3 信號通路來維持肝再生，顯示出更積極的修復能力[18]。有國外學者建立2/3 部分肝切除術大鼠模型，發現在肝部分切除術后小鼠出現了血小板生成減少以及活化的缺失，發生了術后出血相關并發癥，于是進一步在切除后的不同時間點分析了AMR/JAK2/STAT3 信號傳導和體內血小板激活和清除間的關系。發現上調AMR 和IL-6 受體可以誘導肝臟中的JAK2-STAT3-TPO 活化，體內血小板的數量迅速恢復，同時脾臟和BM 中的巨核細胞數量相較于肝部分切除之前的數量則是完全重生。由此推測，IL-6 可以通過刺激血小板生成素來促進肝切除術后血小板的產生，從而達到減少肝臟術后出血相關并發癥，促進其恢復能力[19]。IL-6 不僅可以保護纖維化中受損的肝細胞，還可以抑制纖維化的發展。活化的肝星狀細胞在肝纖維化進程中起關鍵作用，因此靶向這些活化的肝星狀細胞以預防和治療肝病是值得探索的。有研究調查了鼠肝卵圓細胞在調節活化的HSC 功能以防止肝纖維化進展中的用途，發現肝卵圓細胞通過分泌可溶性因子IL-6，誘導活化的HSC 凋亡。有研究使用藥理學和分子抑制劑方法，進一步確定了IL-6 介導的活化HSC 中NF-κB-iNOS-NO-ROS 信號的激活在卵圓細胞介導的活化HSC 的凋亡中起著關鍵作用[20]。并且相關研究也證實了咖啡因可通過肌肉IL-6 產生與肝臟STAT3 激活之間的串擾，從而改善非酒精性肝損傷[21]。綜上可知，IL-6 在急性和慢性肝損傷以及肝纖維化中起著重要的作用，IL-6 對各種情況下造成的肝損傷都具有一定的保護作用。

5 IL-6 功能的雙面性

IL-6 的功能極為復雜，不同的免疫學背景，激活的通路以及效應濃度等都有可能產生不同的效應。IL-6 在某些情況下具有抗凋亡和致瘤性的能力，因此它與多種癌癥的發展有關[22-24]，但是IL-6 也具有在抗原暴露期間再生肝組織，促進肝細胞生長和保護肝臟的潛力。IL-6 對損傷后腸上皮細胞具有保護和再生作用，然而近些年的實驗都已證實了IL-6 是早期結腸癌發生過程中的重要腫瘤啟動子[25]。有研究還發現IL-6 與胰腺癌的進展也有一定的關系，其通過上調TLR4/NF-κB 信號通路，促進了BxPC-3 胰腺癌細胞生長增殖[26，27]。與此相似，IL-6 對肝癌的發展也有一定的作用。最近有研究發現，腫癌細胞中的色氨酸2，3-雙加氧酶表達導致犬尿氨酸的釋放，其激活芳烴受體，進而促進IL-6 的分泌，通過STAT3 和NF-kB/TIM4 信號促進腫瘤細胞增殖[28]。IL-6 的另一個特性是其不僅充當經典的炎癥細胞因子，還可以充當抗炎途徑的有效誘導劑。如前所述，這種多功能細胞因子可以在某些模型中起到促進自身免疫的作用，而在其他模型中則可以抑制自身免疫的應答。在損傷階段，體內的免疫激活對肝功能是不利的，在這種情況下，IL-6 可能誘導IL-17 的表達，促進肝細胞的凋亡，從而加重肝損傷；而損傷消退后，IL-6 也可能調節肝功能的恢復和肝細胞的再生[29]。其中促進肝細胞的增殖和再生主要是由經典通路介導的，而反式通路則更多的是促進炎癥和致病的作用[30]。總之，IL-6 在組織的增殖再生、腫瘤發生發展、炎癥等方面的作用都不盡相同。這可能與其免疫學背景、效應途徑、微環境濃度等都有一定的相關性，還需要進一步的探索。

6 總結

肝臟是人體中非常重要的器官，隨著居民生活的變化，酒精、病毒等導致了越來越多的肝臟疾病。同時因為肝臟自生強大的再生能力，使得肝大部分切除，活體肝移植技術等得到了飛速的發展。IL-6對肝臟再生具有重要做作用，隨著對IL-6 的深入研究或許可以發現更多的通路或途徑，從而為肝再生及肝移植術后的預后改善提供新的方案。