糖尿病相關眼部改變及并發癥的研究

茍青青，李 鴻

（重慶醫科大學附屬第一醫院眼科，重慶 400016）

根據國際糖尿病聯盟（IDF）發布的第八版糖尿病地圖顯示，全球共有4.63 億糖尿病患者，其中我國排名第1，已超過1 億[1]。糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一組以慢性高血糖為特點的代謝性疾病，長期的糖代謝紊亂會導致全身多器官組織的慢性損害及功能障礙，其中眼部損害較為常見，在致盲性眼病中占據重要位置[2]，因此糖尿病相關性眼病受到臨床高度重視。本文將對糖尿病所致眼部各結構改變及并發癥進行綜述，以求更全面地認識糖尿病引起的眼部損害。

1 糖尿病相關眼表的改變

研究發現[3]，糖尿病患者眼表組織慢性損傷發生早于眼底視網膜損傷，易引發的主要眼表并發癥包括干眼、眼部術后感染、長期的角膜上皮損傷、角膜炎甚至角膜潰瘍等疾病，其中尤其以干眼最為常見。據報道[4，5]，65 歲以上的糖尿病患者中干眼的患病率為15%～33%，其主要表現為淚液成分改變、淚液分泌動力異常以及淚液蒸發加快。糖尿病相關性干眼是高血糖作用于眼表多組織誘發的一種綜合性疾病，其發病機理主要包括：①糖尿病相關結膜改變：臨床及影像學檢查（OCTA）發現糖尿病患者存在球結膜微血管彎曲度增加、變異程度升高、密度降低等球結膜微循環障礙表現[6]，且相關異常改變早于糖尿病視網膜病變，與視網膜病變程度呈正相關[7]，提示糖尿病性微血管損傷情況可通過觀察結膜微血管改變進行評估；②糖尿病相關角膜改變：研究發現[5]，2 型糖尿病患者由于糖基化終產物沉積、活性氧產生增加，直接損傷角膜，使角膜上皮細胞的數目減少、基質層增厚甚至角膜內皮受損致角膜內皮水腫。由于高血糖引發的氧化應激、神經營養障礙和炎癥機制的作用，DM 患者的角膜神經形態也會發生改變，呈現出走形更彎曲、角膜神經纖維長度及密度降低的改變[8]，將進一步導致角膜知覺的降低，引起淚腺反射性分泌淚液量減少[9]。高血糖誘發的角膜各層結構及角膜神經損傷使糖尿病患者易發生角膜上皮缺損、角膜淺表點狀病變和營養性角膜潰瘍等并發癥[10]，因此糖尿病性角膜損傷不可忽視；③糖尿病相關淚液及淚膜改變：研究顯示[11]，糖尿病患者瞼板腺腺泡細胞表現出多種細胞學變化，如脂質沉積、炎癥細胞浸潤和纖維組織增生，這些改變導致腺體開口纖維化、變狹窄以及阻塞。隨著糖尿病病程的推進，瞼板腺缺失率以及脫落率顯著增加，同時瞼板腺腺泡單位增大、密度降低，這些變化將會破壞其脂質分泌功能，加速淚液的蒸發，再加上長期高血糖誘發的微血管病變導致淚腺微血管系統受損，淚腺功能紊亂，使反射性淚液分泌量有所影響[8]。同時，其可導致糖尿病患者淚液蛋白成分改變，出現淚液中凋亡相關蛋白和糖代謝相關蛋白表達異常、促炎因子表達水平較高、神經營養因子表達下降等[12]。近年來較多研究對糖尿病患者淚液中微生物群進行了分析，發現糖尿病患者淚液中大腸桿菌出現幾率更高，且細菌多樣性豐富，這影響了糖尿病患者眼表微環境的穩態，易誘發眼表疾病[13]。綜上，糖尿病相關的淚液淚膜改變是眼表多種損傷的共同結果。

2 糖尿病患者虹膜睫狀體微血管改變及相關表現

糖尿病是一種涉及多器官微循環障礙的慢性疾病，虹膜微血管的長期缺血缺氧狀態會導致虹膜平滑肌和神經末梢結構異常，致使糖尿病患者出現瞳孔擴張肌功能障礙，瞳孔不易散大、光反射減慢，且隨著糖尿病病程的進展，瞳孔直徑越來越小[14]。基于糖尿病患者存在以上瞳孔變化，在白內障術前應提前、多次擴瞳，術前局部使用非甾體類抗炎藥預防術中瞳孔縮小[15]。合并糖尿病所致睫狀體微血管損傷，其本質上也是糖尿病所致微循環疾病[16]。

3 糖尿病所致晶狀體改變

晶狀體的能量供給主要來源于葡萄糖，研究表明大量葡萄糖代謝產物在晶狀體內聚集后可以增加晶體內滲透壓以及晶體厚度，使晶體曲率、折射率改變，甚至引起晶體屈光度增加[17]；其次，晶體纖維的變性還會增加晶體的不透明度和誘發晶體蛋白質聚集[18]，致使白內障的發生。糖尿病相關晶狀體改變的最常見疾病仍是糖尿病性白內障，可以表現為與單純的老年性白內障相似的皮質性混濁或者特征性的后囊下混濁，前者更常見[19]。目前關于糖尿病性白內障的發生的機制假說較多，主要包括多元醇通路、氧化應激損傷、蛋白質糖基化、晶狀體上皮細胞（LEC）的上皮-間質轉化（EMT）及凋亡基因高表達等機制，但尚未確定哪一種機制起主要作用[20]。白內障超聲乳化抽吸聯合一期人工晶體植入術仍是治療糖尿病性白內障首選治療方案，也有包括多元醇通路抑制劑、牛磺酸、抗氧化藥物等藥物治療[21]。盡管針對糖尿病性白內障發病機制的相應藥物研究不斷加深，目前尚無藥物可治療或抑制白內障進展。

4 糖尿病患者眼底改變及所致并發癥

4.1 糖尿病性視網膜病變 糖尿病眼部并發癥中最嚴重、最受關注的仍是糖尿病性視網膜病變，在全球糖尿病患者中，1/3 患者存在糖尿病性視網膜病變，其中又有10%患者視力極差甚至導致盲目[22]。糖尿病性視網膜病變是一種影響視網膜神經和血管功能的疾病，其發生和演變過程被廣泛認為是一個多因素、多機制的綜合過程，高血糖所致的微血管異常和視網膜神經改變都在糖尿病性視網膜病變發病機制中占據主導地位[23]。

4.1.1 糖尿病相關視網膜神經改變 有證據表明[24]，高血糖所致的視網膜神經變性的發生早于糖尿病性視網膜病變相關血管改變，并導致疾病的發生。在眼底鏡檢查發現眼底血管異常之前，組織學檢查就可以發現漸進性的以神經細胞凋亡和反應性膠質增生為特征視網膜神經退化過程[25]，且視網膜電生理檢查也可能出現異常[26]。進一步發展后，這種神經退行性變會導致功能性改變，如色覺異常和對比度敏感度下降[24]，因此糖尿病患者的視覺質量較正常人更差，或許基于視網膜神經保護的治療可以為預防或阻止糖尿病性視網膜病變發展帶來新的契機[27]。

4.1.2 糖尿病相關視網膜微循環改變 高血糖相關的代謝途徑，如多元醇、蛋白激酶C 旁路活化以及AGEs 的堆積，都參與了糖尿病性視網膜病變的病理生理過程[28]。炎癥、視網膜血流調節失衡和血視網膜屏障的破壞在糖尿病性視網膜病變的發病機制中也起重要作用[29]。基底膜增厚、周細胞數量減少和內皮細胞間連接的破壞是糖尿病性視網膜病變早期的特征性病理生理改變，導致局灶性微血管擴張并進一步形成微動脈瘤，隨后液體從血管內外溢至間質間隙可導致視網膜增厚和硬性滲出。此外，在糖尿病性視網膜病變晚期，患者可表現為毛細血管內皮丟失、血栓形成、視網膜白質停滯和毛細血管腔完全阻塞，造成無灌注區形成，表現為棉狀斑樣的梗死區和視網膜內微循環改變，這第一階段稱為非增殖性糖尿病視網膜病變[28]。

增生性視網膜病變的特征是新血管的生長。缺氧對新生血管生成至關重要，可以通過上調多種促血管生成途徑促進血管生長，特別是血管內皮生長因子，它在病理性血管生成的發展中起著至關重要作用。由于附著在后玻璃體上的新生血管脆弱易出血及纖維化，可能導致牽引力性視網膜脫離和玻璃體積血[30]。早在1984 年中華醫學會就已經對糖尿病眼底特征性的微血管瘤、硬性滲出、出血斑、棉絮斑以及新生血管等改變制定了《糖尿病視網膜病變分期標準》。但隨著糖尿病眼底疾病的研究深入，大量學者發現即使在未發生糖尿病性視網膜病變時，高血糖狀態已經影響到了眼部血流[31]。這提示對糖尿病患者進行定期眼底隨訪及更先進的干預措施或許可以更有效預防和阻止糖尿病性視網膜病變的發生。

目前，糖尿病性視網膜病變主要以激光光凝、玻璃體腔注射抗VEGF 藥物、類固醇激素以及手術治療為主。此外，一些治療新靶點如SDF1/CFCR4 通路、分泌粒蛋白Ⅲ、周蛋白、PIGF 等也在進行一系列的臨床及實驗研究中[32]，這些治療新靶點也為對抗VEGF 藥物反應效果不佳的DR 患者帶來了新的希望。

4.2 糖尿病性脈絡膜病變 在糖尿病患者中，由于糖尿病所致微血管病變的缺血缺氧、代謝失衡和炎癥的作用，位于脈絡膜中的毛細血管仍會出現基底膜增厚、管腔狹窄及閉塞，因此脈絡膜血流灌注減少[33]。長期的血流動力學改變及血液循環障礙若引起新生血管的產生，易發脈絡膜新生血管疾病，也需要抗VEGF 治療。同時有學者發現[34]，無論是否合并糖尿病性視網膜病變，在糖尿病患者中可觀察到脈絡膜血管擴張、血管扭曲增多、脈絡膜血管微動脈瘤的形成、中心凹下脈絡膜增厚。因脈絡膜與視網膜的緊密聯系，糖尿病性視網膜病變與脈絡膜新生血管疾病的發生存在著相互影響、相互促進的關系[35]。

5 與DR 相關的新生血管性青光眼

新生血管性青光眼是糖尿病最危及視力的眼部疾病之一，在增殖性糖尿病視網膜病變患者中，約2%患者會發生新生血管性青光眼[36]。糖尿病患者發生新生血管性青光眼的機制被明確地認為主要是由于視網膜缺血和缺氧后眼內新生血管相關因子大量生成，導致在眼底、虹膜、房角產生新生血管[37]。繼發高眼壓的主要原因是纖維血管膜阻塞并牽拉房角以及新生血管內皮細胞之間連接疏松導致蛋白質和細胞滲漏到房水中[38]，另外有少部分原因在于睫狀體微血管變化導致的房水產生及成分異常[39]。新生血管性青光眼被歸類于難治性青光眼，實際上在大多數情況下，早期通過玻璃體腔注射抗VEGF 藥物抑制新生血管和在適當的時機行充分的全視網膜光凝，可以預防新生血管的發展，也可以達到控制眼壓的目的，但對于眼壓不可控的需及時給予降眼壓藥物及抗青光眼手術[39]。

6 糖尿病患者其它眼部結構改變

6.1 玻璃體變性 糖尿病作為一個綜合性代謝性慢性疾病，其各類營養素代謝紊亂也與玻璃體變性的發生具有相關性。在糖尿病患者中發現大量星狀玻璃體變性患者，玻璃體腔星狀小體主要是鈣、磷、脂質的沉積，與糖尿病所致的代謝紊亂相符[40，41]。

6.2 糖尿病相關眼外肌改變 眼外肌麻痹在糖尿病患者中是一種嚴重且不常見的問題，高血糖引起的微血管病變以及代謝紊亂導致的中樞及周圍神經傳導阻滯都是導致眼外肌麻痹和眼球運動障礙的原因[42]。其中，動眼神經是最常受影響的，通過瞳孔光反射觀察可以鑒別是否是動眼神經損傷[43]。一部分這類眼外肌麻痹患者通過控制血糖、營養神經、擴張血管以及理療后可得到痊愈或者緩解。

7 總結

糖尿病可引起眼部各結構組織形態、病理及生理改變，因此引發多種糖尿病性眼部并發癥，且多種并發癥可同時存在。眼科醫生在遇到糖尿病患者時，不應只注重在糖尿病視網膜病變、干眼、糖尿病性白內障等常見并發癥，更應該全面關注患者眼部所有參數，避免遺漏，盡可能地對糖尿病患者眼部并發癥作出深入分析，以給予針對性治療或預防措施，為糖尿病患者的視力及生活質量提供更多保障。