系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)、纖維蛋白原/清蛋白比值對急性缺血性腦卒中病情嚴重程度和短期預(yù)后的評估價值

馬 新，楊 潔 ，楊小英

烏魯木齊市友誼醫(yī)院：1.檢驗科；2.神經(jīng)內(nèi)科，新疆烏魯木齊 830049

急性缺血性腦卒中(AIS)是最常見的腦卒中類型，其發(fā)病率約占我國腦卒中的70%[1-2]。《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[3]推薦靜脈溶栓為AIS發(fā)病4.5 h內(nèi)的首選治療方法[4]。發(fā)病4.5 h內(nèi)靜脈溶栓可有效挽救缺血半暗帶，改善預(yù)后。不同溶栓時機治療的患者預(yù)后不同，部分患者溶栓后仍預(yù)后不良，所以早期預(yù)測預(yù)后是管理腦卒中溶栓治療患者的關(guān)鍵。目前，臨床上AIS的早期識別和病情判斷主要依靠神經(jīng)影像學(xué)手段，尚缺乏簡便、可行且能反映病情嚴重程度及預(yù)后的血液學(xué)生物標志物。炎癥反應(yīng)是AIS發(fā)生、發(fā)展的始動因素，在AIS病情發(fā)展中發(fā)揮至關(guān)重要的作用?；谥行粤＜毎嫈?shù)(NEUT)、淋巴細胞計數(shù)(LY)及血小板計數(shù)(PLT)的系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)(SII)可作為心腦血管疾病的新型預(yù)測因子[5-6]。近期提出纖維蛋白原(FIB)/血清清蛋白(ALB)比值(FAR)這種新型炎癥標志物，也屬于全身炎癥指數(shù)之一[7]。有關(guān)SII與AIS病情嚴重程度的關(guān)系尚未得到充分證實，SII、FAR的聯(lián)合分析可否作為反映AIS患者病情嚴重程度和接受阿替普酶(rt-PA)靜脈溶栓預(yù)后評估的新方法仍有待進一步探究。本研究旨在通過分析AIS患者SII、FAR，評估二者與AIS嚴重程度及短期預(yù)后評分的關(guān)系，以期為臨床評估AIS的病情及預(yù)后提供新途徑。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年5月至2021年8月在本院腦卒中中心(神經(jīng)內(nèi)科)住院接受rt-PA靜脈溶栓治療的63例AIS患者為研究對象，平均年齡(65.0±11.0)歲；其中男33例(52.4%)，女30例(47.6%)；維吾爾族36例(57.1%)、漢族18例(28.6%),其他民族(回族、哈薩克族)9例(14.3%)。(1)納入標準： ①年齡>18歲；②患者符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[3]中AIS的診斷標準；③所納入患者起病-溶栓時間(OTT)在4.5 h內(nèi)。(2)排除標準： ①多次發(fā)生腦血管意外患者；②合并惡性腫瘤患者；③腦出血患者；④發(fā)病近期內(nèi)使用過免疫抑制劑或近期有感染性疾病患者；⑤合并心、肝、腎功能不全患者；⑥隨訪期間失聯(lián)或死亡患者。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準，所有患者均自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1指標檢測 采用 rt-PA溶栓前，采集所有研究對象靜脈血3份，每份3～5 mL。一份采用乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-K2)抗凝真空管采集，顛倒混勻后立即送檢，使用全自動Mindray CAL8000血細胞分析儀檢測血常規(guī)。SII=NEUT×PLT/LY。一份采用枸櫞酸鈉抗凝真空管采集，顛倒混勻后立即送檢，使用STAGO Compact Max全自動凝血分析儀及STAGO配套試劑檢測凝血功能指標，檢測在2 h內(nèi)完成。一份采用促凝管采集，以3 500 r/min離心10 min，采用羅氏cobas8000全自動生化分析儀檢測血清清蛋白(ALB)、尿素氮(BUN)、肌酐(Crea)、血糖(GLU)等指標，使用羅氏公司配套的試劑，檢測在4 h內(nèi)完成。FAR(%)=FIB/ALB×100%。

1.2.2診斷標準 根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)對腦卒中的嚴重程度進行判斷：NIHSS>5分為中重度腦卒中，納入中重度組；NIHSS在0～5分為輕度腦卒中[8]，納入輕度組。NIHSS評分由經(jīng)過腦卒中中心規(guī)范培訓(xùn)并通過考核的醫(yī)師評定并及時記錄在病歷中。

1.2.3預(yù)后判斷 在研究對象發(fā)病后90 d對患者進行電話隨訪或門診隨訪，采用改良Rankin量表(mRS)評分評估患者的短期預(yù)后，mRS評分0～2分為預(yù)后良好，納入預(yù)后良好組；3～6分為預(yù)后不良[9]，納入預(yù)后不良組。

2 結(jié) 果

2.1輕度組與中重度組基線資料、實驗室指標比較 中重度組入院NIHSS評分、總膽固醇(CHOL)、凝血酶原時間(PT)、國際標準化比值(INR)、FIB、D二聚體、紅細胞分布寬度(RDW)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、FAR高于輕度組，日常生活活動能力(ADL)評分、尿酸(UA)、ALB、紅細胞計數(shù)(RBC)、超氧化物歧化酶(SOD)低于輕度組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。中重度組年齡明顯大于輕度組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組男性及民族、急性腦卒中發(fā)作到入院接受溶栓治療的時間(DNT)、尿素氮(BUN)、肌酐(CREA)、三酰甘油(TG)、GLU、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、白細胞計數(shù)(WBC)、NEUT、LY、單核細胞計數(shù)(MO)、PLT、血小板與中性粒細胞比值(PNR)、SII比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 輕度組與中重度組基線資料、實驗室指標比較[(n)%或M(P25,P75)]

組別nADL評分(分)年齡(歲)DNT(min)BUN(mmol/L)CREA(μmol/L)輕度組3070(60,100)55(54,62)72(50,140)5.2(4.5,6.2)76.5(65.4,90.1)中重度組3330(15,100)71(67,76)60(50,90)4.6(4.1,8.9)64.0(58.0,102.1)Z2.683.600.810.441.36P<0.001<0.0010.440 0.560 0.220

組別nUA(μmol/L)CHOL(mmol/L)TG(mmol/L)GLU(mmol/L)PT(s)輕度組30371(337,389)4.66(4.15,4.68)1.79(1.40,2.2506.27(5.87,11.05)12.7(12.3,13.1)中重度組33287(192,384)4.68(4.58,4.75)1.79(1.33,1.81)8.35(6.68,9.97)13.4(12.4,13.8)Z2.793.040.721.982.15P0.007 0.002 0.490 0.050 0.018

組別nINRAPTT(s)TT(s)FIB(g/L)ALB(g/L)輕度組300.99(0.92,1.00)34.4(33.3,35.3)16.8(16.2,17.9)3.05(2.86,3.81)41.25(38.8,42.7)中重度組331.01(0.93,1.04)33.4(31.4,36.7)16.4(16.0,16.8)3.81(3.38,4.36)38.80(37.5,40.0)Z1.930.061.562.542.79P0.039 0.850 0.130 0.006 0.002

組別nD二聚體(mg/L)WBC(×109/L)NEUT(×109/L)LY(×109/L)MO(×109/L)輕度組300.37(0.29,0.43)7.6(6.9,9.7)5.0(4.2,6.7)1.9(1.6,2.4)0.45(0.39,0.66)中重度組331.03(0.58,1.81)9.1(7.2,10.2)4.6(3.7,7.5)1.5(1.2,2.1)0.48(0.37,0.77)Z5.580.990.120.810.43P<0.0010.290 0.800 0.300 0.660

組別nRBC(×1012/L)RDW(fL)PLT(×109/L)CRP(g/L)輕度組305.3(4.9,5.4042.6(40.2,43.4)258(175,305)1.1(0.7,4.1)中重度組334.8(4.6,4.9)45.0(42.9,52.1)229(182,300)7.1(2.7,12.7)Z3.353.970.623.33P<0.001<0.0010.590 <0.001

續(xù)表1 輕度組與中重度組基線資料、實驗室指標比較[(n)%或M(P25,P75)]

2.2輕度組與中重度組入院NIHSS評分與SII、FAR指標之間的相關(guān)性 在輕度組中，SII與NIHSS評分呈正相關(guān)(r=0.460，P=0.01)；FAR與NIHSS評分呈正相關(guān)(r=0.380，P=0.038)。在中重度組中，SII、FAR與NIHSS評分無相關(guān)性(r=0.051，P=0.778；r=0.007，P=0.969)。

2.3SII、FAR判斷AIS患者預(yù)后的ROC曲線分析 在輕度組30例AIS患者中短期預(yù)后良好24例(80.0%)，預(yù)后不良6例(20.0%)。其中SII在預(yù)后良好組中的水平為737.546(400.052,996.828)，在預(yù)后不良組中的水平為525.960(391.670,660.210)，SII預(yù)測輕度AIS患者預(yù)后的準確性較低[曲線下面積(AUC)=0.688，95%CI:0.504～0.871]，cut-off值為695.000，靈敏度為1.000，特異度為0.625，約登指數(shù)為0.625；FAR在預(yù)后良好組中的水平為7.025(6.680,9.562)，在預(yù)后不良組中的水平為9.774(9.028,10.519)，F(xiàn)AR預(yù)測輕度AIS患者預(yù)后有一定準確性(AUC=0.812，95%CI:0.660～0.965)，cut-off值為8.600，靈敏度為1.000，特異度為0.750，約登指數(shù)為0.750。

在中重度組33例AIS患者中短期預(yù)后良好21例(63.6%)，預(yù)后不良12例(36.4%)。其中SII在預(yù)后良好組中的水平為545.966(342.965,8 677.065)，預(yù)后不良組中的水平為1 196.433(564.399,1 364.085)，SII預(yù)測中重度AIS患者的預(yù)后有一定準確性(AUC=0.714，95%CI:0.514～0.914)，cut-off值為974.000，靈敏度為0.750，特異度為0.857，約登指數(shù)為0.607；FAR在預(yù)后良好組中的水平為8.721(6.559,11.119)，預(yù)后不良組中的水平為10.726(9.726,12.597)，F(xiàn)AR預(yù)測中重度AIS患者的預(yù)后有一定準確性(AUC=0.750，95%CI:0.580～0.920)，cut-off值為9.050，靈敏度為1.000，特異度為0.571，約登指數(shù)為0.571。見圖1。

2.4聯(lián)合SII、FAR預(yù)測中重度組AIS患者預(yù)后的效能 通過并聯(lián)(兩項指標陽性則為陽性)、串聯(lián)(任意一項指標陽性則為陽性)原則分析SII、FAR聯(lián)合預(yù)測中重度AIS患者預(yù)后的效能，結(jié)果顯示兩項指標并聯(lián)預(yù)測中重度AIS患者預(yù)后不良的靈敏度為1.000，特異度為0.444；兩項指標串聯(lián)預(yù)測中重度AIS患者不良預(yù)后的靈敏度為0.300，特異度為0.889。

注:A為SII、FAR預(yù)測輕度AIS患者預(yù)后的ROC曲線；B為SII、FAR預(yù)測中重度AIS患者預(yù)后的ROC曲線。

3 討 論

本研究分析了SII、FAR和AIS患者病情嚴重程度之間的量化關(guān)系，發(fā)現(xiàn)SII、FAR可有效評估中重度AIS患者病情。聯(lián)合分析SII、FAR可作為評估中重度AIS患者預(yù)后的新指標。

缺血性腦卒中可導(dǎo)致免疫障礙，并誘發(fā)以外周血細胞變化為特征的全身炎癥反應(yīng)[10]?；罨陌准毎梢酝ㄟ^各種病理、生理學(xué)途徑加重神經(jīng)元損傷并擴大梗死范圍[11-12]。有研究證明腦卒中嚴重程度與WBC存在顯著相關(guān)性[13]。另有研究表明，WBC升高增加了腦梗死的風(fēng)險，并與AIS患者的嚴重程度和不良預(yù)后有關(guān)[14-15]。此外，活化的血小板參與動脈粥樣硬化的發(fā)展，這將逐漸導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊的破裂并引發(fā)缺血[16-17]。有研究闡述了活化血小板釋放與白細胞募集相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)，以及白細胞和中性粒細胞相互作用加劇了炎癥和血栓形成[18]。當(dāng)AIS發(fā)生時，機體應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致血小板過度聚集消耗從而減少血小板[19]。在2014年，HU等[20]提出一個相對較新的炎性標志物——SII，SII綜合了淋巴細胞、中性粒細胞、血小板3種循環(huán)細胞，證明了其與肝細胞癌的預(yù)后相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，中重度組SII稍高于輕度組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。在輕度AIS患者中，Spearman相關(guān)分析顯示SII和NIHSS評分存在正相關(guān)關(guān)系，而在中重度患者中二者不存在相關(guān)性，說明SII能有效評估輕度AIS患者病情嚴重程度。ROC曲線分析結(jié)果顯示，在輕度AIS患者中SII預(yù)測預(yù)后的準確性較低；在中重度AIS患者中SII的預(yù)測預(yù)后有一定準確性。SII對中重度組AIS患者溶栓治療短期預(yù)后效果判斷具有重要臨床意義。SII不同于單一的中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)及血小板計數(shù)，其通過比值校正后的指標變化或許可反映AIS患者經(jīng)受炎癥、免疫反應(yīng)或其他內(nèi)外環(huán)境刺激的強度，故而與患者的短期預(yù)后和臨床結(jié)局相關(guān)。

急性時相反應(yīng)蛋白在臨床中也被廣泛使用，F(xiàn)IB、ALB也作為急性時相反應(yīng)蛋白參與炎癥反應(yīng)。FIB通常作為凝血Ⅰ因子，在凝血過程中起著關(guān)鍵作用，同時在炎癥狀態(tài)下升高數(shù)倍，反映肌體全身炎癥狀態(tài)[21]。ALB是血液中負責(zé)運輸氨基酸、脂肪酸等多種不同物質(zhì)的載體，多種藥物及激素等在人體中發(fā)揮作用，都需要ALB的運載。此外，ALB在細胞外抗氧化、免疫防御機制中均起著重要的作用，已被證明具有保護抗炎特性。FAR同時結(jié)合了FIB和ALB，作為一種新型炎癥指標，被認為與炎癥性疾病及血栓形成傾向性疾病的關(guān)系密切，在包括心血管疾病在內(nèi)的不同疾病中具有臨床意義。在關(guān)于FAR的文獻中，研究人員比較了腦血管事件患者和健康人的FAR，并得出FAR可以作為血液流變學(xué)變化的預(yù)測指標的結(jié)論[22]。在一項分析視網(wǎng)膜靜脈阻塞性病變患者血清FIB和ALB水平與缺血關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，缺血性視網(wǎng)膜靜脈阻塞性病變患者FAR增加，這可能是炎癥性疾病的一種表現(xiàn)[23]。FAR升高是血液濃縮的標志，不能被忽視[22]，同時也可以作為評估冠狀動脈病變程度的重要生物標志物。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AR與FIB、ALB比較能更有效地預(yù)測晨峰高值血壓，并可以作為預(yù)測阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征嚴重程度的新型潛在指標[24]。本研究發(fā)現(xiàn)，輕度組FAR低于中重度組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在輕度AIS患者中，Spearman相關(guān)分析顯示FAR和NIHSS評分呈正相關(guān)，而在中重度組中FAR和NIHSS評分無相關(guān)性。本研究還發(fā)現(xiàn)輕度組與中重度組DNT差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。ROC曲線分析結(jié)果顯示，在輕度組、中重度組中，F(xiàn)AR預(yù)測AIS患者預(yù)后具有一定準確性，輕度組中AUC=0.812，中重度組中AUC=0.750。說明FAR是一種較為可靠的反映炎癥狀態(tài)和血液流變學(xué)變化的生物標志物。

另外，本研究還分析了聯(lián)合SII、FAR在中重度組中預(yù)測預(yù)后的效能，結(jié)果顯示，聯(lián)合分析該兩項指標預(yù)測中重度組AIS患者不良預(yù)后具有較高靈敏度和特異度?？梢?，SII、FAR聯(lián)合分析可有效預(yù)測中重度AIS短期預(yù)后。

綜上所述，SII、FAR可為病情較輕的AIS患者病情監(jiān)測提供新途徑，從而縮短DNT，使患者最大程度上受益。聯(lián)合分析SII、FAR可作為中重度AIS患者輔助評估預(yù)后不良的新方法。