多西他賽+順鉑化療聯合同期手術治療在冠心病合并肺癌患者中的應用效果分析

張忠曉，張紅，陳德才*

1南陽市第一人民醫院血管外科，南陽 473000；2鄭州市第七人民醫院血管外科，鄭州 450016

冠心病和肺癌均是臨床常見多發病，是造成人類死亡的兩大主要原因［1］。由于冠心病和肺癌均與吸煙等致病因素有關，因此，2種疾病同時發生的概率并不少見。據相關臨床調查研究顯示［2］，約10%的肺癌患者同時伴有冠心病。目前，冠心病合并肺癌患者的治療方式尚無統一標準，參考既往臨床經驗［3］，手術仍為治療冠心病合并肺癌最有效的手段，但在行肺部外科手術之前，需先解決心肌缺血問題，會推遲肺部手術時間，增加腫瘤擴散、轉移風險，且先行冠狀動脈旁路移植術再行肺癌切除術，會導致二次麻醉及創傷，多數患者無法接受。肺癌切除術常在冠狀動脈旁路移植術后1個月進行，增加了腫瘤轉移風險。同時，冠狀動脈旁路移植術后需進行抗血小板治療，會增加肺癌切除術術中的出血風險，造成止血困難［4］。而同期冠狀動脈旁路移植術聯合肺癌切除術可一次性治療心臟和肺部疾病，達到早期治療目的，減輕患者創傷，從而縮短住院時間，縮減醫療費用，改善預后。目前此方法已成為冠心病合并肺癌患者的主要治療手段。手術雖然能清除病灶、緩解患者的基本臨床癥狀，但由于受多種因素影響，術后患者仍然存在轉移復發風險，是導致預后不佳的主要原因。因此，術前仍需要進行有效的化療。順鉑類藥物是目前肺癌化療的主流藥物，對腫瘤細胞有強效的殺傷力；多西他賽是新一代抗微管藥物，具有穩定微管和對抗解聚的作用，通過妨礙有絲分裂間期細胞的功能，達到抗腫瘤的作用，近年來在非小細胞肺癌治療中展現出良好的應用效果［5-6］。相關臨床研究表明［7］，化療聯合用藥效果較單純用藥更優。基于此，本研究對冠心病合并肺癌患者給予多西他賽+順鉑化療聯合同期手術治療，并探究其臨床治療。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年2月～2019年2月本院收治的冠心病合并肺癌患者108例作為研究對象。依據入院單雙號分為觀察組和對照組，每組54例。觀察組：男性41例，女性13例；年齡39～70歲，平均年齡（54.53±7.89）歲；腫瘤轉移（tumor node metastasis，TNM）分期［8］：Ⅰ期32例，Ⅱ期22例；病理分型依據世界衛生組織（WHO）肺腫瘤組織學分型標準判定［9］：鱗癌23例，腺癌21例，鱗腺癌10例。對照組：男性45例，女性9例；年齡42～68歲，平均年齡（55.09±6.59）歲；TNM分期：Ⅰ期28例，Ⅱ期26例；病理分型：鱗癌27例，腺癌17例，鱗腺癌10例。兩組患者一般資料比較無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經本院倫理委員會批準。研究對象或家屬知情并簽署知情同意書。

納入標準：①依據《臨床冠心病診斷與治療指南》［10］確診為冠心病，并達到心肌梗死的嚴重程度，需要進行手術治療者；依據《2015年肺癌診療指南：共識和爭議》［11］確診為肺癌者。②年齡在18周歲以上，70周歲以下者。③TNM分期Ⅰ～Ⅱ期者。④預計生存期在6個月以上者。⑤均符合同期冠狀動脈旁路移植術聯合肺癌切除術手術指征者。

排除標準：①對研究藥物過敏者。②心、肝、腎等重要臟器功能嚴重障礙者。③全身性免疫系統疾病者。④身體不耐受或依從性差，中途退出研究者。

1.2 治療方法

對照組進行同期冠狀動脈旁路移植術聯合肺癌切除術：患者取仰臥位，取咪達唑侖注射液（江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H20031037，規格2ml∶2mg）0.04mg/kg、枸櫞酸芬太尼注射液［江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H20113508，規格2ml∶0.1mg（以芬太尼計）］4.0pg/kg、丙泊酚乳狀注射液（西安力邦制藥有限公司，國藥準字H20123318，規格50ml∶1.0g）2.0mg/kg、注射用維庫溴銨（海南斯達制藥有限公司，國藥準字H20065177，規格4mg） 0.1mg/kg進行全身麻醉，雙腔氣管插管呼吸機輔助呼吸，并密切監測患者血流動力學情況。依據患者實際情況選擇非體外循環下不停跳冠狀動脈旁路移植術，移植前進行全身肝素化，切開心包并懸吊。固定靶血管，切開后植入分流栓，血管吻合采用側-側吻合或端-側吻合。術中以瞬時血流測量儀監測血管流量及搏動指數，直至滿意。搭橋完成后靜脈注射硫酸魚精蛋白注射液（上海上藥第一生化藥業有限公司，國藥準字H31020515，規格5ml∶50mg）5～8mg/（kg·d）中和肝素，行心包開窗，并間斷縫合心包上部，以保護橋血管。待患者循環穩定后同期行肺葉切除術，視患者情況行全部或部分淋巴結清掃，切除組織常規送病理檢查，放置胸腔、縱隔、心包引流管，逐層關閉手術切口，術后常規應用抗菌藥物及抗血小板藥物等常規藥物治療。

觀察組在同期冠狀動脈旁路移植術聯合肺癌切除術基礎上給予多西他賽+順鉑化療：先靜脈滴注多西他賽注射液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20020543，規格0.5ml∶20mg）75mg/m2，滴注時間30min；順鉑注射液（南京制藥廠有限公司，國藥準字H20030675，規格20ml∶20mg）25mg/m2，于多西他賽注射液完成滴注后30min使用，第1～3天給藥。21天為1個治療周期，所有患者均用藥2個周期［12］。

1.3 觀察指標

（1）腫瘤標記物及T淋巴細胞亞群：分別于治療前及術后1周，采集所有患者的晨靜脈血4ml，采用DT5-3低速臺式離心機（河北醫眾醫療器械有限公司），以2500r/min離心10min后，分離血清置于-80℃條件下保存備測。采用KZ4-GC-2012放射免疫分析儀［克勒格瓦尼（上海）分析儀器有限公司］測定鱗癌相關抗原（squamous cancinoma-associated antigen，SCC）、 癌 胚 抗 原（carcinoembryonic antigen ，CEA）和細胞角質蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）水平；采用 FACSCalibur流式細胞儀（賽默飛世爾公司）測定CD3+、CD4+、CD8+水平，并計算CD4+/CD8+值。（2）臨床疾病控制率：依據實體瘤療效評價標準［13］：①完全緩解：治療后腫瘤病灶完全消失并維持4周。②部分緩解：腫瘤體積縮小≥50%并維持4周。③疾病穩定：腫瘤病灶體積縮小不足50%或擴大不足25%。④疾病進展：治療后至少1個病灶，雙徑乘積或單徑可測時，單徑增大25%以上，或出現新病灶。臨床疾病控制率（%）=（完全緩解病例數+部分緩解病例數）/總病例數×100%。（3）生存率：術后隨訪3年，隨訪截止時間為2022年2月28日，記錄兩組患者6個月、1年和3年的生存情況，并計算生存率。（4）不良反應：統計兩組患者術后不良反應發生情況。

1.4 統計學分析

采用SPSS22.0 軟件進行數據統計學分析。計量資料以x±s表示，采用t檢驗；計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為具有統計學差異。

2 結果

2.1 治療前后兩組患者腫瘤標記物水平比較

治療前，兩組患者SCC、CEA和CYFRA21-1比較無統計學差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者SCC、CEA和CYFRA21-1均降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者腫瘤標記物水平比較 n=54， x±s，ng/ml

表1 兩組患者腫瘤標記物水平比較 n=54， x±s，ng/ml

與同組治療前比較，a：P＜0.05；與對照組比較，b：P＜0.05

SCC CEA CYFRA21-1治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 18.86±2.52 11.61±2.21a 48.86±7.32 21.82±5.24a 29.76±5.46 17.86±2.32a觀察組 18.33±2.75 7.13±1.83ab 48.64±6.55 17.17±3.36ab 29.84±4.51 11.41±2.27ab t值 1.044 11.473 0.164 5.489 0.083 14.603 P值 0.299 0.000 0.870 0.000 0.934 0.000組別

2.2 治療前后兩組患者T淋巴細胞亞群比較

治療前，兩組患者T淋巴細胞亞群水平比較無統計學差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者CD3+、CD4+和CD4+/CD8+均降低，觀察組高于對照組（P＜0.05）。見表 2。

表2 兩組患者T淋巴細胞亞群比較 n=54， x±s

表2 兩組患者T淋巴細胞亞群比較 n=54， x±s

與同組治療前比較，a：P＜0.05；與對照組比較，b：P＜0.05

CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 56.93±5.34 35.27±7.55a34.22±4.65 24.61±4.68a25.46±4.4626.09±3.88 1.34±0.35 0.94±0.22a觀察組 57.51±5.26 44.39±5.34ab34.54±4.63 30.54±4.75ab25.37±3.2826.64±3.62 1.36±0.38 1.15±0.21ab t值 0.569 7.247 0.358 6.534 0.119 0.762 0.284 5.074 P值 0.571 0.000 0.721 0.000 0.905 0.448 0.777 0.000組別

2.3 兩組患者疾病控制率比較

治療后，觀察組患者的疾病控制率（79.63%）高于對照組（61.11%，P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者疾病控制率比較 n=54，n（%）

2.4 兩組患者生存率比較

觀察組術后6個月、1年和3年生存率均高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者生存率比較 n=54，n（%）

2.5 兩組患者不良反應發生情況比較

觀察組術后出現惡心3例、嘔吐2例、骨髓抑制1例、皮疹1例，對照組術后出現肺部感染3例。兩組患者整體不良反應情況比較輕微，對癥處理后均緩解，且兩組均未出現明顯不良心血管事件。不良反應總發生率比較無統計學差異（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組患者不良反應發生情況比較 n=54，n（%）

3 討論

近年來，隨著我國社會經濟的快速發展，居民生活水平顯著提升，人們的飲食結構及生活方式發生了轉變，導致冠心病合并肺癌發病率逐年增加［14］。少數嚴重冠心病合并肺癌患者會在肺癌手術前行經

皮冠狀動脈介入治療，部分患者會在肺癌術后擇期行經皮冠狀動脈介入術，但考慮到無論是經皮冠狀動脈介入治療還是冠狀動脈搭橋手術，都會推遲接受肺部手術的時間，增加腫瘤細胞的擴散、轉移風險，臨床醫生通常會建議同期行冠心病治療［15］。而手術治療雖然可以延緩病情，改善臨床體征，但術后仍存在腫瘤轉移復發風險，導致不良預后［16］。相關研究提示［17］，在手術治療基礎上聯合化療治療，可以改善患者的預后。多西他賽+順鉑是一種新型聯合化療方案，目前已在肺癌治療中展現出較好的臨床療效。曾宗鼎等［18］對晚期非小細胞肺癌采用多西他賽+順鉑治療，發現其療效較吉西他濱+順鉑提高，且不良反應較少。張居衛等［19］研究提示，多西他賽+順鉑治療老年晚期非小細胞肺癌患者，其臨床療效提高，血清腫瘤標志物水平降低，免疫功能增強。李玲等［20］也證實了上述結論。而多西他賽+順鉑在冠心病合并肺癌患者中的應用效果研究報道較少，因此，本研究對冠心病合并肺癌患者在同期手術治療基礎上聯合多西他賽+順鉑化療。

SCC是一種特異性較高的腫瘤標記物，通常參與腫瘤的生長，在臨床上主要用于鱗癌的早期診斷；CEA是一種光譜型腫瘤標記物，常用于肺癌療效、疾病進展、預后等監控；CYFRA21-1是非小細胞肺癌的敏感指標，對于鱗癌的早期診斷、療效評估、預后監測等具有重要的意義。以上3種腫瘤標記物均與肺癌的疾病進展密切相關。本研究結果顯示，術后觀察組的SCC、CEA、CYFRA21-1水平低于對照組，提示在同期手術治療基礎上應用多西他賽+順鉑化療能夠有效改善腫瘤標記物水平，說明其對病情的緩解效果較好，這與李良等［12］研究結果相符。分析原因，多西他賽屬于紫杉醇類的新一代抗腫瘤藥物，主要通過增強微管蛋白聚合、抑制微管蛋白解聚作用形成穩定的微管束，從而對腫瘤細胞的有絲分裂產生抑制作用，其停留時間更長，抑制作用強于紫杉醇，且與順鉑不會產生交叉耐藥，故二者聯用可起到協同增效作用，可有效降低腫瘤標記物水平。T淋巴細胞亞群水平變化是反映術后機體免疫功能的重要指標。本研究結果顯示，術后兩組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均降低，CD8+水平變化不明顯，說明手術對患者均造成了應激損傷，導致免疫功能低下，觀察組各指標水平高于對照組，提示多西他賽+順鉑能改善機體免疫功能，這與張錦英等［21］研究結果相符，推測可能是因該化療方案能夠減少癌細胞的擴散概率，促進腫瘤細胞凋亡，從而提升疾病的總體控制率，進而對機體免疫系統有所改善，但具體機制仍需進行大量深入研究。本研究結果顯示，觀察組的疾病控制率及6個月、1年和3年生存率均高于對照組，進一步說明多西他賽+順鉑化療對冠心病合并肺癌患者的增效作用，能改善其預后生存情況。此外，本研究結果還顯示，觀察組術后并未出現嚴重的不良反應，且經對癥處理后均好轉，提示多西他賽+順鉑化療安全性較高。本研究存在一定局限性，由于樣本來源及數量受限，本研究并未對嚴重冠心病合并肺癌患者進行探究，且由于隨訪時間有限，無法獲取患者更遠期的生存情況。后續仍需擴大樣本數量，廣泛收集病例，進行大量前瞻性研究來進一步充實本研究結論。

綜上所述，在手術治療基礎上應用多西他賽+順鉑化療能有效提高冠心病合并肺癌患者臨床療效，改善血清腫瘤標記物水平及免疫功能，延長生存周期，安全性較好，值得臨床大力推廣。