腎衰方治療90例脾腎氣虛濕濁內蘊證CKD4期患者的臨床觀察*

韓玉，張婧，王耀光，趙晰

（天津中醫藥大學第一附屬醫院，國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津 300381）

慢性腎臟病（CKD）的患病率及發病率逐年升高，全球患病率為9.1%，中國患病人數達1.323億[1-4]。CKD具有病程長、易反復的特點，臨床表現為代謝障礙、腎功能逐步喪失；伴發消化、心血管、神經系統等多系統功能障礙，嚴重時危及生命[5]。CKD4期是重要的轉歸階段，該階段治療多以維持腎功能、延緩患者進入終末期腎病的時間為主要目的。因此給予非終末期患者合理的藥物治療對于維持腎功能、改善患者生活質量、減少透析風險具有重要的臨床意義。但該階段除透析治療以外的藥物治療手段相對匱乏，而中醫因人制宜的辨證體系與中藥制劑多靶點的作用方式，為該階段的治療提供了更多的選擇，且研究表明中藥聯合西藥方案對于CKD4期治療具有一定優勢。本研究中的腎衰方為王耀光教授經驗處方，根據益氣活血降濁法由防己黃芪湯合程氏萆薢分清飲化裁而來，臨床應用治療CKD4期有著一定的效果。現將研究結果匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020年10月—2021年9月就診于天津中醫藥大學第一附屬醫院腎病科，診斷為CKD4期，中醫辨證為脾腎氣虛兼濕濁內蘊證，使用腎衰方進行治療的90例患者。利用隨機數字表法，分為對照組及中藥組，每組45例。對照組男27例，女 18例，平均年齡（61.47±10.90）歲，平均病程（4.36±3.07）年；中藥組男 29例，女 16例，年齡（62.16±10.71）歲，平均病程（4.04±2.56）年。2組患者一般資料比較無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 根據2012年改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）指南制定：1）腎臟損傷（腎臟結構或功能異常）≥3個月，可以有或無腎小球濾過率（GFR）下降，腎臟損傷指標見表1。2）GFR結果15～29 mL/（min·1.73 m2）≥3個月，有或無腎臟損傷證據[6]。

表1 腎臟損傷指標

1.2.2 中醫診斷標準 參照《中醫內科學》《中醫診斷學》《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]制定，脾腎氣虛兼濕濁內蘊證，主癥：腰膝酸軟，倦怠身重或浮腫，乏力，少氣懶言，納呆。次癥：惡心嘔吐，腹脹，口中黏膩，口淡不渴，大便溏，尿頻或夜尿多。舌脈：舌質淡，舌體胖大有齒痕，苔白膩或厚膩，脈細。凡符合主癥中的任意2項及次癥中任意2項以上者，同時符合舌脈均可辨為此證。

1.3 納入標準 1）年齡在18～80歲，性別不限。2）符合中醫、西醫診斷標準。3）患者入組前2周未使用中藥治療。4）簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1）具有繼發性腎臟病病史。2）短時間內GFR迅速下降，腎功能急劇惡化者。3）合并有其他嚴重疾病如心力衰竭、嚴重腦梗死、腦出血、血液病、腫瘤等，難以控制的高血糖狀態，難治性高血壓病。4）嚴重的感染未經控制者，或使用糖皮質激素沖擊治療尚未停藥，或停用糖皮質激素不足1年者。5）過敏體質或對多種藥物過敏。6）腎移植術后患者、腎臟缺如，或具有腎囊腫等腎臟結構異常者。7）妊娠或哺乳期婦女。8）認知能力障礙或有精神病史。

1.5 治療方案

1.5.1 對照組 1）基礎治療：優質低蛋白飲食，蛋白攝入量控制在0.8 g/（kg·d），限制鈉鹽及水的攝入，水腫嚴重時食鹽攝入≤3 g/d。2）對癥支持治療：給予包醛氧淀粉膠囊（0.625 g）8粒，每日3次；纈沙坦片80 mg，每日1次。連續服用3個月進行觀察。

1.5.2 中藥組 在基礎治療及對癥治療的基礎上，給予腎衰方湯劑進行治療。腎衰方組成：黃芪30 g，炒白術 10 g，防風 10 g，防己 10 g，地龍 10 g，丹參 10 g，茵陳 10 g，五靈脂 10 g，萆薢 15 g，石菖蒲15 g。水煎服，每日2次，每次200 mL，飯后服用。連續服用3個月進行觀察。

1.6 臨床療效觀察 臨床療效評價標準分為3組。1）顯效：臨床癥狀消失或積分減少≥50%，且尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）水平下降幅度＞10%。2）有效：臨床癥狀緩解，積分減少≥10%，且BUN、Scr水平無進行性變化，波動幅度0～10%。3）無效：癥狀無減輕或加重，或積分減少＜10%，且BUN、Scr水平較治療前提升幅度＞10%。總有效率＝（顯效例數＋有效例數）/本組總例數×100%。

臨床癥狀包括：腰膝酸軟、倦怠身重、肢體浮腫、少氣懶言、納呆、惡心嘔吐、腹脹、口苦、口中黏膩、大便黏膩。每個癥狀具體分為：1）0分，基本沒有。2）1 分，不明顯、偶爾出現。3）2 分，較明顯、間斷出現。4）3分，很嚴重、每天出現。

1.7 實驗室指標觀測及安全性指標 觀測治療3個月時，兩組患者生化指標Scr、BUN、GFR、24 h尿蛋白定量的變化，用以評價腎衰方對于殘余腎功能的保護作用。安全性指標包括丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST），用以評價腎衰方對肝功能的影響。

1.8 不良反應發生率 觀察并記錄治療過程中患者由于藥物引起的惡心、嘔吐、過敏等不良反應，計算其發生率。

1.9 樣本量估算方法 本研究樣本量的估算采用兩樣本率法進行估算[8-9]。文獻顯示使用包醛氧淀粉或纈沙坦治療總有效率約為70%，中藥聯合西藥包醛氧淀粉膠囊或纈沙坦治療總有效率約88%[10-13]，計算可得每組樣本量最低為40例。本研究最終對照組實際納入45例、中藥組納入45例，均大于最低樣本量要求。

1.10 統計學方法 采用SPSS 22.0統計分析軟件處理數據。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以中位數（上四分位數，下四分位數）[M（Q25，Q75）]進行描述，組間及組內比較采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前基線特征比較 對照組男27例，女18例；中藥組男29例，女16例。兩組患者性別、年齡、病程比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表2。

表2 兩組患者一般資料比較（±s）

組別 例數 年齡（歲） 病程（年）對照組 45中藥組 45 62.16±10.71 4.04±2.56 61.47±10.90 4.36±3.07

治療前，兩組患者實驗室觀測指標（Scr、BUN、GFR、24 h尿蛋白定量）、安全性指標（ALT、AST）及臨床癥狀積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表3。

表3 兩組患者治療前基線數據比較[M（Q25，Q75）]

GFR采用CKD流行病學合作組（CKD-EPI）公式計算[14]，GFR＝a×（Scr濃度/b）c×0.993 年齡，其中a值根據性別與人種分別進行計算。b值根據性別分別進行計算。c值根據年齡與Scr數值分別進行計算。

2.2 臨床療效比較 中藥組總有效率為82.2%，對照組總有效率為62.2%，中藥組臨床療效優于對照組（P＜0.05）。見表 4。

表4 兩組患者臨床療效比較 例（%）

臨床癥狀積分比較，中藥組優于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者中醫臨床癥狀積分比較[M（Q25，Q75）] 分

2.3 實驗室觀測指標比較 兩組患者治療前后比較，Scr較前降低（P＜0.05），中藥組優于對照組（P＜0.05）。治療后，對照組 BUN、GFR、24 h尿蛋白定量改善，但與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；中藥組BUN、GFR、24 h尿蛋白定量改善，與治療前比較，差異有統計學意義（P＜0.05），且優于對照組（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組患者實驗室觀測指標比較[M（Q25，Q75）]

2.4 安全性指標 兩組患者治療前后，組間及組內比較，ALT、AST均在正常范圍，未出現異常變化（P＞0.05）。見表7。

表7 兩組患者安全性指標比較[M（Q25，Q75）] U/L

2.5 不良反應發生率 兩組患者治療前后未觀測到明顯不良反應。

3 討論

纈沙坦是臨床常用的血管緊張素受體拮抗劑（ARB）類降壓藥，也是臨床推薦用于CKD治療蛋白尿的一線藥物，可以有效減少尿蛋白排泄。大量研究證實，在CKD4期使用ARB類藥物能夠改善腎臟功能，同時具有心血管保護作用[15-16]。CKD4期患者代謝功能受損，常見Scr、BUN水平升高，而包醛氧淀粉膠囊能夠通過吸附作用，結合腸道中含氮廢物并通過糞便排出，進而代償腎功能降低BUN。研究顯示包醛氧淀粉膠囊同其他藥物合用更能夠改善腎臟功能，調節CKD腸道穩態，改善CKD過程的炎癥反應，且具有一定改善CKD腎臟纖維化的功能[17-18]。因此，治療方案中選取包醛氧淀粉膠囊聯合纈沙坦作為基礎西藥治療，研究結果顯示該方案對于CKD4期患者的Scr、BUN、GFR、24 h尿蛋白定量具有一定程度的改善作用。

CKD4期在中醫可歸屬于“關格”“尿濁”等范疇，其病機總屬本虛標實。本虛多歸于脾、腎兩臟，腎為先天之本，腎臟受邪則精微不固；脾為后天之本，脾失健運則清氣不升，兩者相合發為蛋白尿、血尿。標實則多為濕濁瘀血夾雜，CKD起病初期多因風邪擾腎，常見顏面或下肢水腫，風與水濕夾雜日久則成濕濁，損傷腎臟代謝功能，造成Scr升高、GFR下降。脾腎虧虛，正氣不足，邪正交爭，導致CKD4期遷延難愈，久病入絡則成瘀血，因此CKD4期常見患者面色黧黑、肌膚甲錯、舌色紫暗。

王耀光教授認為，CKD4期雖以脾腎虧虛為本、濕濁瘀血為標[19-22]，但治療不應當局限于益腎填精、滋膩厚重之品，應使用溫利之法，溫和通利調節氣化為主。因“腎者，作強之官，伎巧出焉”，即“強于作用”“選化形容”，腎間動氣是經脈生化之源，全身津液的運行依賴于陽氣的蒸化，而腎間動氣則是這一過程的主宰。腎的功用變化既體現在先天具藏精泄濁的能力，同時又有調節氣化參與代謝的功能。因此補腎不僅限于運用益腎填精之品，更重要在于調節腎的氣化功能，通過健脾益氣的方式“以通為補”，氣壯則濕化、得溫則血行。溫利之法的核心是利用溫和之品健脾益氣，調節氣機升降的基礎上，進行活血化瘀、利濕通淋，避免使用滋膩之品阻礙氣機。

腎衰方全方由《金匱要略》的防己黃芪湯及《醫學心悟》中的程氏萆薢分清飲化裁而來，全方集益氣降濁活血為一體，溫利結合，以通為補。方中黃芪、防風、防己、炒白術益氣祛風、健脾除濕為君，黃芪為三焦之氣藥，能夠益氣固表、托毒外出，防己祛風行水，兩藥合用，祛風而不傷表，固表而不留邪；加用防風配合黃芪，固表不留邪，減少閉門留寇的風險；黃芪、炒白術同用，補脾肺之氣，升清陽之氣，調節氣化功能，4味共為君藥。地龍、丹參、茵陳、五靈脂清利濕熱、活血化瘀、搜風通絡為臣，《明理論》贊丹參“一物而有四物之功”，調血斂血、逐瘀生新而不傷正氣；地龍咸寒以下行為主，清熱息風、通絡止痙，配合丹參搜剔經絡、祛瘀生新；茵陳清熱利濕，五靈脂活血祛瘀、疏通腎絡，配合君藥起到益氣活血、祛瘀生新之功。萆薢、石菖蒲分清泌濁、通利下焦為佐使；萆薢氣薄善走下焦、利水濕、秘清濁；石菖蒲芳香溫散走上焦，長于宣氣通竅、醒脾化濕，兩藥合用通行上下、祛濕降濁予邪氣以出路，共為佐使。

黃芪的藥理研究表明，其在臨床應用中具備雙向調節的作用，能夠根據機體向愈的需要調節免疫的功能，對機體內環境的穩定起到重要作用。一方面，黃芪能夠促進機體對于T、B細胞的增殖分化，提高機體應對外界病邪侵襲的能力；另一方面，在機體發生自身免疫性反應，如過敏反應、類風濕關節炎、狼瘡性腎炎、重癥肌無力等疾病時，黃芪能夠通過降低干擾素-γ（IFN-γ）和白細胞介素-10（IL-10）等炎癥因子水平，抑制免疫反應[23-24]。同時黃芪、炒白術、防己、防風化裁于防己黃芪湯，具有祛風除濕、利水消腫的功效，研究表明該方具有抗炎鎮痛、調節免疫、降低蛋白尿等功能[25-28]。地龍、丹參的藥理作用表明其具有抗炎、抗纖維化、抗氧化等作用[29-32]。而茵陳、五靈脂、萆薢、石菖蒲均具有通下泄濁的功能及一定的抗炎作用[33-37]，結合包醛氧淀粉膠囊則可更好地促進代謝廢物經由腸道排出。因此，腎衰方結合西藥方案能夠更好地保護殘余腎功能。同時，本研究結果顯示，中藥腎衰方聯合西藥治療CKD4期療效及相關實驗室指標改善情況優于對照組，中藥組的臨床癥狀改善情況也優于對照組，從一定程度上可以證實腎衰方具有改善CKD4期患者生活質量、維持殘余腎功能的作用。

綜上所述，腎衰方聯合西藥治療能夠更好地保護CKD4期患者殘余腎功能，一定程度上能夠提高患者生活質量，延緩進入終末期腎病的時間，提高臨床療效。但同時本研究納入樣本量較小，僅評價治療3個月之后的指標改善情況，并未評價該治療方案對于CKD4期患者未來生存率的影響，且所選取病例均來源于單中心樣本。因而后期需擴大樣本量，設計多中心的隊列研究方案，設立單純中藥治療組，并延長觀測時間，用以更加客觀地評價腎衰方的臨床療效及對患者未來生存率的影響情況。