加味四妙散聯合秋水仙堿治療急性痛風性關節炎有效性與安全性Meta分析*

樊一樺 ，劉維 ，文心妍 ，杜少鵬 ，曾蘋 ，吳越

（1.成都中醫藥大學附屬醫院，成都 610075；2.天津中醫藥大學第一附屬醫院風濕免疫科，天津 300193；3.國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津 300381）

痛風是體內嘌呤代謝紊亂及（或）尿酸排泄減少導致單鈉尿酸鹽沉積所引起的關節炎[1-3]。痛風的急性期被稱為急性痛風性關節炎，臨床表現以單側關節的紅腫熱痛為主要特征，常發作的關節主要是足第一跖趾關節，易反復發作[4]。目前中國痛風患病率在1%～3%，并呈逐年上升趨勢。男女發病誘因有很大差異，男性主要的誘因是飲酒和高嘌呤飲食，而女性的發病誘因主要為高嘌呤飲食和受涼[5]。

秋水仙堿是目前治療急性痛風性關節炎首選藥物之一[6]，使用低劑量的秋水仙堿可以在24 h內快速緩解患者的癥狀[7]。雖然其臨床效果好，能夠快速穩定患者病情，但治療后會存在不同程度的肝腎、胃腸損害及骨髓抑制等不良反應，停藥后會有病情反彈[8]。急性痛風性關節炎屬于中醫“痹證”范疇，由于飲食不節、起居不慎等因素傷及脾胃，濕邪熱毒壅滯于內，或感風寒濕邪，使得氣血不和、經脈瘀阻而發病，多以活血通絡、清熱祛濕為法，常以加味四妙散治療[9-10]。四妙散出自清代醫家張秉成的《成方便讀》[11]，組成為黃柏、蒼術、牛膝和薏苡仁，加味四妙散則是在這4味藥的基礎上進行隨癥加減。有Meta分析[12]顯示，單用四妙散加減治療急性痛風性關節炎對比單用秋水仙堿總體療效更佳，且不良反應率低。中西醫結合治療痛風是目前的趨勢，能夠做到優勢互補。近年來研究加味四妙散聯合秋水仙堿治療急性痛風性關節炎的文獻越來越多，但樣本量較小，文獻質量和療效都未進行系統評價。因此本文通過對加味四妙散聯合秋水仙堿治療急性痛風性關節炎的隨機對照試驗進行Meta分析，為臨床醫師應用加味四妙散治療急性痛風性關節炎提供可靠的循證依據。

1 研究方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 本研究只納入隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法，語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 根據急性痛風性關節炎診斷標準確診的急性痛風性關節炎患者。

1.1.3 干預措施 試驗組：采用加味四妙散聯合秋水仙堿治療，藥味數量、劑量、服用方法和療程不限；對照組：單純采用秋水仙堿治療，用藥頻次、劑量和使用療程均不限。

1.1.4 結局指標 主要結局指標：總有效率，臨床療效評定依據1993年國家衛生部發布的《中藥新藥臨床研究指導原則》[13]；次要結局指標：1）癥狀體征積分，參照國家衛生部頒發的《新藥（西藥）臨床及臨床前研究指導原則》[14]，包括關節壓痛和關節腫脹。2）血清學指標，包括血尿酸水平（UA）和紅細胞沉降率（ESR）。3）不良反應發生率。

1.2 排除標準 1）重復發表的文獻，納入數據最完整、質量最高的研究。2）發表文章類型為摘要或者文章中相關數據不全，但聯系作者又無法獲得相關數據的文獻。3）無總有效率、癥狀積分、UA、ESR指標中任何1個指標的文獻。

1.3 檢索策略 計算機檢索中國知網、萬方數據庫、維普數據庫、中國生物醫學文獻服務系統、PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、EMBASE，檢索的時間段均為建庫至2020年9月。檢索詞采用主題詞與自由詞相結合的方式，英文檢索詞包括Simiao、Colchicine、gouty arthritis等，中文檢索詞包括四妙、秋水仙堿、痛風性關節炎等。

1.4 文獻篩選與資料提取 由2名研究者獨立檢索并閱讀相關文獻，收集并記錄患者的基線資料和相關指標數據，2名研究者相互交叉核對，如有分歧則與第3名研究者協商解決。首先閱讀題目和摘要對文獻進行初篩，排除明顯不符合納入標準的文獻后，根據納入及排除標準進一步閱讀全文進行二次篩選，確定最終納入的文獻。如果有缺失的數據，則通過郵件或電話聯系原始研究的作者獲取相關的信息和數據。需要提取的信息包括：1）納入研究的基本信息，第一作者、發表年份、治療組和對照組的病例數、兩組患者的基線情況、原始研究采用的疾病診斷標準等。2）兩組患者的治療方案和療程。3）本研究所納入的結局指標。

1.5 納入研究的偏倚風險評價 由2名研究者獨立評價納入RCT的偏倚風險，并交叉核對結果。如評價存在分歧，則與第3名研究者討論解決。偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具進行評價[15]。

1.6 統計分析 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。對于連續型變量，如果測量指標的單位或者工具相同時，使用均數差（MD）進行分析；若測量工具或測量單位不一致，則使用標準均數差（SMD）進行分析。如果研究資料是二分類變量則采用相對危險度（RR）為統計量。運用卡方檢驗進行異質性檢驗，同時結合I2定量判斷異質性大小。若P>0.10，I2≤50%，則研究間無顯著異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若P≤0.10，I2>50%，表明研究間具有顯著異質性，則需要進一步分析異質性的原因，在排除明顯臨床與方法學異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。采用敏感性分析觀察單個研究對合并效應量的影響，判斷Meta分析結果的穩定性；當結局指標納入的研究數量超過10個時，發表偏倚使用RevMan 5.3軟件制作漏斗圖進行評價。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果 檢索以上8個數據庫共獲得294篇文獻，剔重后獲得150篇文獻。閱讀題目和摘要初篩排除123篇，對27篇文獻進行全文閱讀，根據納入及排除標準排除14篇，最終納入13篇文獻[16-28]。文獻篩選過程見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征 納入研究的基本特征見表1，試驗組干預措施中加味四妙散組成不盡相同，干預措施特征見表2，治療周期為7、14、28 d。12 個研究[16-26，28]報告了總有效率，4 個研究[16-17，20，22]報告了關節壓痛積分，5 個研究[16-17，20，22，27]報告了關節腫脹積分，4 個研究[16，22，24，27]報告了 UA，4 個研究[16，22，24，28]報告了 ESR，8 個研究[16-17，20-22，25-26，28]報告了不良反應發生率。

表1 納入研究的基本特征

表2 干預措施特征

2.3 納入研究的偏倚風險評價結果 采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具對納入的13 篇文獻[16-28]進行質量評價，5 篇文獻[16，22，26-28]正確使用了隨機序列產生的方法；3篇文獻[17，20，22]在分配隱藏上被評價為高偏倚風險，其他10篇文獻[16，18-19，21，23-28]均未提及；所有文獻[16-28]均未提及盲法；在不完整的結局指標上，所有文獻[16-28]均被評價為低偏倚風險。在選擇性報告方面，1篇文獻[21]因未報告預先設定的結局指標被評價為高風險，其他文獻[16-20，22-28]被評價為低偏倚風險。在其他偏倚方面，3 篇文獻[16，21，24]因基線情況不清楚，被評價為偏倚風險不確定，其他文獻[17-20，22-23，25-28]被評價為低偏倚風險。偏倚風險評價結果見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風險評價

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率 共納入 12個 RCT[16-26，28]，包括968例患者。各研究之間無統計學異質性（P=0.72，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組在總有效率方面優于對照組[RR=1.18，95%CI（1.12，1.25），P<0.000 01]。因為總有效率是主要指標，為了分析療程對兩組療效是否有影響，故按照療程分為3個亞組：7 d組、14 d組和28 d組。在7 d組中，試驗組和對照組總有效率的差異無統計學意義[RR=1.20，95%CI（1.00，1.44），P=0.05]；在14 d組中，各研究之間無統計學異質性（P=0.56，I2=0%），試驗組和對照組總有效率的差異有統計學意義[RR=1.19，95%CI（1.12，1.25），P<0.000 01]；在28 d組中，試驗組和對照組總有效率的差異無統計學意義[RR=1.19，95%CI（1.00，1.42），P=0.05]。表明試驗組在14 d的治療后療效優于對照組，而在7 d和28 d的治療后，兩組療效沒有差異。見圖3。

圖3 試驗組與對照組治療急性痛風性關節炎總有效率比較的Meta分析

2.4.2 癥狀體征積分 4個RCT[16-17，20，22]報告了關節壓痛積分，5 個 RCT[16-17，20，22，27]報告了關節腫脹積分，各包括310例患者和372例患者。各研究之間均無統計學異質性（P=0.29，I2=20%；P=0.64，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組和對照組關節壓痛狀況[MD=-0.50，95%CI（-0.58，-0.43），P<0.000 01]、關節腫脹狀況[MD=-0.49，95%CI（-0.52，-0.46），P<0.000 01]差異均有統計學意義，表明試驗組在改善關節壓痛、腫脹方面優于對照組。見圖4。

圖4 試驗組與對照組治療急性痛風性關節炎癥狀體征積分比較的Meta分析

2.4.3 血清學指標 4 個 RCT[16，22，24，27]報告了 UA，4 個 RCT[16，22，24，28]報告了 ESR，各包括 282 例患者和296例患者。各研究之間均具有統計學異質性（P<0.000 01，I2=97%；P<0.000 01，I2=91%）。對報告 UA的4個研究的文獻特征進行分析，發現陳偉[27]的療程為7 d，其余3個研究療程為14 d，剔除陳偉[27]的研究，異質性依然存在（P<0.000 01，I2=98%）。采用逐一剔除法進行敏感性分析，依然存在異質性。但對原始研究進行分析，沒有發現其他明顯的臨床異質性，故考慮統計學異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組在降低UA方面療效優于對照組[MD=-79.40，95%CI（-118.77，-40.04），P<0.000 1]）。對報告ESR的4個研究的文獻特征進行分析，發現亓國鋒[28]的療程為7 d，其余3個研究療程為14 d，剔除亓國鋒[28]的研究，異質性依然存在（P<0.000 01，I2=92%）。采用逐一剔除法進行敏感性分析，依然無法消除異質性。但對原始研究進行分析，沒有發現其他明顯的臨床異質性，故考慮統計學異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組在降低ESR方面療效優于對照組[MD=-9.08，95%CI（-14.00，-4.16），P=0.000 3]。見圖5。

圖5 試驗組與對照組治療急性痛風性關節炎血清學指標比較的Meta分析

2.4.4 不良反應發生率 8 個 RCT[16-17，20-22，25-26，28]報告了不良反應，包括628例患者。各研究之間無明顯異質性（P=0.07，I2=46%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示試驗組和對照組的不良反應發生率差異有統計學意義[RR=0.45，95%CI（0.30，0.68），P=0.000 1]，表明試驗組的安全性優于對照組。見圖6。

圖6 試驗組與對照組治療急性痛風性關節炎不良反應發生率比較的Meta分析

2.4.5 敏感性分析 采用逐一剔除法對上述指標進行敏感性分析，逐一排除納入研究后觀察效應量和P值的改變。在分析UA指標時，當剔除胡皓2017[24]時，Meta分析的結果為P=0.1，提示在UA方面結果不穩定，受某篇研究影響。其他指標如總有效率、關節腫脹和關節壓痛積分、ESR、不良反應，在排除納入研究中的任何1篇文獻后，結局指標的效應量和P值未發生明顯變化（P<0.05），表明這些指標的Meta分析結果是穩定的。

2.4.6 發表偏倚 總有效率結局指標納入12項研究，研究數量≥10項時，可以采用漏斗圖評價發表偏倚。如圖7所示，漏斗圖兩側并不對稱，存在一定發表偏倚。

圖7 漏斗圖

3 討論

雖然痛風的發病機制目前尚未完全闡明，但西醫已經對其進行了許多探索。研究表明痛風發病與患者代謝、炎癥和免疫有關，其中代謝主要指嘌呤代謝障礙以及尿酸排泄障礙而引起的高尿酸血癥，炎癥和免疫主要指單鈉尿酸鹽沉積于骨關節、腎臟等引起的免疫應答導致組織和器官損害[29]。從中醫理論分析，急性痛風性關節炎大多屬于濕熱蘊結證，治療上常用加味四妙散清熱利濕、活血通絡[30]。方中薏苡仁、蒼術健運脾胃，燥濕升陽，舒筋緩急，通利關節；牛膝祛風濕，強筋骨，引濕熱下行；黃柏清熱燥濕；4藥合用，清熱祛濕，舒筋通絡[31]。現代藥理學研究表明，黃柏具有抗炎、解熱、抑制細胞免疫反應等作用[32-33]；蒼術中的揮發油具有抗炎、利尿等作用[34]；薏苡仁通過增強腎臟血流量以消除關節炎癥；牛膝活性成分牛膝總皂苷通過抑制信號通路，抑制炎癥因子釋放，保護骨關節[35]。加味四妙散通過調節Toll樣受體 4（TLR4）/核轉錄因子-κB（NF-κB）信號通路內半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1（Caspase-1）與凋亡相關斑點樣蛋白（ASC）mRNA的表達水平，以及白細胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥因子的產生以治療急性痛風性關節炎[36]。此外，加味四妙散能夠控制急性痛風性關節炎大鼠的血尿酸水平[37]。

本研究系統評價了13個加味四妙散聯合秋水仙堿治療急性痛風性關節炎的RCT。Meta分析結果顯示：1）相對于單用秋水仙堿，加味四妙散聯合秋水仙堿可提高臨床總有效率。亞組分析結果顯示，在療程7、28 d組，試驗組和對照組差異無統計學意義，但由于只有1個研究，還不能得出可靠結論，還需其他RCT進行證明；在療程14 d組，試驗組的療效優于對照組，且敏感性分析穩定，說明在14 d的療程中，療效可靠。2）在患者關節壓痛和關節腫脹方面，試驗組在緩解關節紅、腫、熱、痛的癥狀方面也優于對照組。3）在UA和ESR方面，隨機效應模型的Meta分析結果顯示加味四妙散聯合秋水仙堿治療急性痛風性關節炎可以更好地降低UA和ESR指標，對改善患者預后具有重要作用，但敏感性分析發現血尿酸的療效受胡皓[24]的影響，目前還無法得出在UA方面，試驗組比對照組更優的結論。4）在不良反應發生率方面，各研究之間無統計學異質性，兩組均有惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀，以及皮疹、眩暈等表現，但試驗組與單用秋水仙堿相比，聯合用藥具有更高的安全性，不良反應發生率降低，此外戰美玲等[21]報道聯合用藥未見血常規、尿常規、肝腎功能異常，而單用秋水仙堿出現3例肝腎功能損傷。朱飛等[25]報道聯合用藥未見肝腎功能損傷，而單用秋水仙堿出現2例轉氨酶升高和4例腎功能損害，說明單用秋水仙堿的不良反應發生率更高且毒副作用更明顯。

本研究的結果具有一定局限性：1）納入部分研究質量偏低，有的文獻使用了錯誤的隨機方法，比如通過患者自愿、就診號的奇偶數等，有的文獻只是提及隨機兩個字，沒有說明具體的隨機方法，也沒有說明分配隱藏和盲法的具體操作，可能存在選擇性偏倚、實施偏倚及測量偏倚等，對結果的可靠性存在一定影響。2）納入研究的樣本量較小，檢驗效能不足，影響結果的精確性，不排除存在假陰性或假陽性結果的可能。3）納入研究均來自中國，存在地區限制，普適性較差。4）所有研究均未報告治療后的隨訪情況，不足以判斷藥物的遠期療效及安全性。5）由于中醫辨證論治理論及中藥湯劑本身的特殊性，各研究使用的加味四妙散在藥物組成、使用劑量上有一定差異，評價干預措施效果時一定程度影響結果的真實性。

當前證據證明，加味四妙散聯合秋水仙堿治療急性痛風性關節炎患者能夠提高總有效率，緩解關節局部癥狀，改善ESR指標且具有較高的安全性[38]，比單純使用秋水仙堿療效更優，但UA方面的療效還不能得出較為可靠的結論。但由于納入的RCT數量有限且質量較低，需要更多隨機、雙盲、大樣本的臨床研究來證實上述結論。