原發性膽汁性膽管炎的中西醫診療進展

王大海，郭 卉（通信作者）

（1 天津中醫藥大學第一附屬醫院<國家中醫針灸臨床醫學研究中心>肝膽科 天津 300000）

（2 天津中醫藥大學 天津 300000）

原發性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis,PBC）是一種慢性膽汁淤積性自身免疫性肝病，其發病機制尚未明確，可能與遺傳、感染及社會心理等因素導致的自身免疫異常相關。該病好發于中老年女性，臨床癥狀以黃疸、乏力、皮膚瘙癢為多見，其病理改變主要以細小膽管的慢性非化膿性破壞、慢性膽汁淤積為特征，最終發展成肝硬化、肝衰竭，甚至死亡。血清抗線粒體抗體（anti-mitochondrial antibodies, AMA）對本病的診斷有良好的敏感性與特異性。熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid, UDCA）是本病最主要的治療藥物，但相當部分的患者對UDCA 應答不佳，同時瘙癢等癥狀亦缺乏特效藥物，中醫藥可以作為本病治療的補充與完善。現就本病的中西醫診療進展介紹如下。

1.流行病學

PBC 的發病率與患病率呈上升趨勢，歐洲、北美和亞太地區PBC 的當代每10 萬人的疾病發病率范圍為0.84 ～2.75，患病率為每10 萬人1.91 ～40.2。國內呼和浩特市的患病率約為76.7/百萬。雖然國內目前缺乏大的流行病學研究，但鑒于AMA 對本病良好的敏感性與特異性，開展了關于AMA 的調查，上海某社區16 265 名健康體檢者中有175 例AMA-M2 陽性，陽性率為1.08%，遠高于歐美的患病率。相關研究表明，不同人種PBC 發病率與患病率存在顯著差異。

2.診斷

PBC 目前國內的診斷標準主要參考2015 年中國的專家共識：符合下列3 項中的2 項則可診斷PBC：（1）反映膽汁淤積的生物化學指標如ALP 升高；（2）AMA 或AMA—M2 陽性；（3）血清AMA/AMA—M2 陰性，但肝穿刺活組織病理學檢查符合PBC。2018 美國肝病學會發布的臨床實踐指南補充了對于AMA 陰性，但gp210 和（或）sp100 陽性伴膽汁淤積表現者亦可診斷。

3.分型與預后

根據患者病情進展，可將PBC 分為黃疸/肝衰竭型、門脈高壓型和緩慢進展型。黃疸/肝衰竭型患者抗gp210抗體常呈陽性，抗著絲點抗體陽性與門脈高壓型明顯相關，且抗gp210 陽性患者預后差，病死率更高。除了臨床分型，還有其他的預后評估模型。GLOBE 評分是從2 488 名UDCA 治療的患者的回顧性隊列中制定的，得分大于0.30 的患者無移植生存期更短，提示預后更差。UK-PBC 評分發現，治療12 個月后血清ALP、氨基轉移酶和TBIL 以及基線時的白蛋白和血小板能預測肝移植或發生肝相關死亡的風險。

4.治療

4.1 UDCA

UDCA 是各國指南推薦的PBC 治療的首選藥物，不僅可以改善生化指標，還可以延遲組織學進展并提高無需移植的生存率。但是仍約有40%甚至更多的PBC 患者對UDCA 治療無法達到完全的生物學應答，因此早期判斷UDCA 的效果變得重要。一項根據巴黎Ⅱ作為應答標準的研究顯示，肝硬化、診斷時谷氨酰轉肽酶（γ-Glutamyl Transferase, GGT）升高和ALP 升高程度與UDCA 治療1 年后的不完全反應顯著相關。熊去氧膽酸反應評分（ursodeoxycholic acid, URS）是一種預后模型，可估計PBC 患者接受UDCA 治療12 個月后治療反應的基線概率，通過對一組斯洛伐克和克羅地亞未接受過治療的PBC 患者的驗證，URS 可用于未接受過治療的PBC 患者估計UDCA 治療12 個月后的治療反應概率。

4.2 奧貝膽酸（Ocaliva/obeticholic acid, OCA）

OCA 于2016 年獲得美國食品和藥物管理局批準，可與UDCA 聯合用于對至少1 年UDCA 治療反應不足的PBC患者，或作為對UDCA 不耐受的患者的單一療法。OCA 能夠降低ALP 實現生化學應答，瘙癢是最常見的不良反應，也是治療不耐受的主要原因，且成劑量依賴。對于伴有肝硬化的PBC 患者，OCA 的獲益尚未確定，一項研究顯示，在伴代償期肝硬化的PBC 患者中，OCA 的使用與肝臟失代償的增加有關，但與肝臟相關的病死率或移植無關。

4.3 貝特類

貝特類藥物（非諾貝特、苯扎貝特）可通過過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activated receptors, PPAR）途徑抑制膽汁酸生成。無論非諾貝特還是苯扎貝特，均有臨床試驗證明對PBC 有效。一項薈萃分析發現，貝特類藥物可以顯著改善部分PBC 患者的瘙癢癥狀。Pemafibrate 是一種新型選擇性PPAR-α調節劑，對于改善血脂異常及安全性上均優于非諾貝特、苯扎貝特。一項試驗證明，Pemafibrate 與非諾貝特對PBC 的療效上近似，且對腎功能影響更小。Seladelpar 是一種新型的選擇性PPAR-δ 激動劑，其在對一線治療沒有反應的PBC 患者的3 期臨床試驗結果顯示，治療組的生化應答率顯著優于安慰劑組，高劑量組較低劑量組應答率更高，顯著改善了患者的瘙癢及ALT水平，且安全性良好。

5.中醫診療

5.1 病因病機

PBC的主要臨床表現為乏力、瘙癢、黃疸。根據其癥狀，可歸于中醫的“癢風、黃疸、虛勞”等。本病患者常伴焦慮或著急易怒，情志不暢而肝氣郁結，日久可向實證或虛癥轉化。“黃家所得，從濕得之”，肝郁日久化火，木旺乘土，脾失健運，濕濁內生，濕熱相合，發為黃疸，或化源不足，氣血不榮，皮膚肌肉失養，而出現乏力、瘙癢之表現。病久則氣病及血，久病入絡，瘀血內生，累及先天而致肝腎陰虛。本病的病因主要為情志不調，病位在肝脾腎，病理因素有氣郁、氣虛、濕熱、血瘀、血虛、陰虛。

5.2 辯證論治

（1）肝郁脾虛。馬燕等采用UDCA 聯合和血柔肝方治療肝郁脾虛證PBC 患者24 周，試驗組在總膽紅素（total bilirubin, TBIL）、ALP、AST、GGT、ALT、肝硬度（liver stiffness measurement, LSM）的改善上均優于UDCA 單藥的對照組。曾武武等采用UDCA 聯合護肝逐瘀湯治療肝郁脾虛證PBC 患者2 月，結果顯示，試驗組在癥候積分、肝功能指標、IgA、IgG、IgM 及T 淋巴細胞亞群的改善上均優于UDCA 單藥的對照組。陳邵霞采用UDCA聯合加味逍遙散治療肝郁脾虛證的PBC 患者24 周，結果顯示，試驗組在總反應率、ALT、ALP、GGT、TBIL、HA、PC-Ⅲ的改善上均優于UDCA 單藥的對照組。（2）氣虛血瘀。羅長春等采用UDCA 聯合加味大黃蟄蟲丸治療氣虛血瘀證的PBC 患者60 d，結果顯示，試驗組在總有效率、TBIL、ALT、AST、ALP、TBA 的改善上均優于UDCA單藥的對照組。（3）濕熱血瘀。劉全忠等采用UDCA聯合茵芍二黃湯治療濕熱血瘀證的PBC 患者24 周，試驗組在生化應答率、GGT、TBIL、LSM 的改善上均優于UDCA單藥的對照組。陸定波等回顧性分析地五養肝方聯合UDCA 治療PBC 患者24 周時的療效發現，聯合治療組在完全反應、部分生化指標（GGT、TBIL）改善、LSM 下降、證候積分減少方面均優于對照組。凌琪華等采用加味茵陳蒿湯聯合UDCA 治療濕熱血瘀證PBC 患者12 個月，結果顯示，試驗組在生化學應答率、ALT、AST、GGT、ALP 水平、中醫證候積分、血清FGF19 水平的改善優于UDCA 單藥的對照組。時楨采用UDCA 聯合清營利膽方治療濕熱血瘀證PBC 患者12 個月，結果顯示，治療組在生化學應答率、肝臟生化指標、中醫證候積分、天冬氨酸氨基轉移酶/血小板比率的改善優于UDCA 單藥的對照組，并能下調血清TGF-β1 和Smad3 水平。（4）肝腎陰虛。南然等采用UDCA 聯合滋木丹顆粒治療肝腎陰虛證的PBC 患者6 個月，結果顯示，治療組在肝臟生化指標、肝纖維化及免疫功能各指標的改善上均優于UDCA 單藥的對照組。黃祎采用滋水涵木方聯合UDCA 治療肝腎陰虛證的PBC 患者24 周，結果顯示，治療組在肝功、肝纖維化各指標的改善上均優于UDCA 單藥的對照組，且IgM水平下降更多。

6.總結

PBC 是一種自身免疫性肝病，其病因與發病機制仍未明確，仍需要進一步深入研究，PBC 診斷標準的更新提示我們要積極地尋找新的具有診斷價值的抗體，由于自身免疫性疾病的復雜性以及容易混合發病，也要積極總結分析其他疾病抗體對本病的診斷效能。目前已有早期識別UDCA 應答不佳患者的模型，未來可應用此類模型指導治療，并研究指導其對患者預后的影響。對于UDCA應答不佳的患者，OCA 的不良反應及對肝硬化影響的不確定性限制了其的臨床廣泛應用，PPAR 調節劑對本病有效，新型的PPAR 調節劑的試驗結果展現了巨大的潛力。中醫認為本病主要病理因素有氣郁、氣虛、濕熱、血瘀、血虛、陰虛。治療上，中醫辨證論治聯合UDCA 的療效明顯優于單用UDCA，能提高UDCA 應答率，在改善乏力等癥狀也有優勢。對于瘙癢癥狀，目前尚缺乏中醫方面的臨床試驗，但能見到一些臨床經驗的介紹，療效較好。綜上所述，隨著PBC 相關研究結果的更新，診療模式也應與時俱進，且隨著治療手段不斷地豐富，患者的預后會得到極大的改善；中西醫配合治療PBC 的療效顯著，能夠顯著改善患者的臨床癥狀，筆者認為應積極總結現有經驗數據，制定一定的診療規范，將辨證論治融入到現有的診療，形成有特色的診療模式。