免疫性肝損傷的研究進(jìn)展

王 河，譚蓓蓓，陳少鋒（通信作者）

（1 廣西國(guó)際壯醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部 廣西 南寧 530022）

（2 廣西農(nóng)業(yè)職業(yè)技術(shù)大學(xué)藥學(xué)系 廣西 南寧 530022）

肝臟是人體最大、血管最豐富的實(shí)質(zhì)性臟器，其病變會(huì)對(duì)機(jī)體健康產(chǎn)生明顯影響。免疫性肝損傷指因免疫應(yīng)答而引起的肝細(xì)胞損傷，臨床上以肝組織的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、炎性肉芽腫形成、肝細(xì)胞索結(jié)構(gòu)破壞為主要特征。免疫性肝損傷常因生物性因素而發(fā)病，以乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒等病毒感染為主。T 淋巴細(xì)胞亞群及其分泌的細(xì)胞因子在免疫性肝損傷的過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，是機(jī)體抗炎癥、排異物免疫反應(yīng)中起主導(dǎo)作用的免疫性細(xì)胞。而病毒會(huì)刺激T 淋巴細(xì)胞的繁衍，使其釋放出大量的白介素-2（interleukin-2, IL-2）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）等炎癥介質(zhì)，繼而參加了免疫應(yīng)激的調(diào)整與炎癥反應(yīng)的生成。免疫應(yīng)答在清除病毒的同時(shí)，也會(huì)出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷，引發(fā)肝纖維化、肝硬化的發(fā)生與發(fā)展，最終發(fā)展為肝癌，繼而威脅患者的生命安全。有報(bào)道指出，免疫性肝損傷是引發(fā)肝臟疾病的主要原因，決定了疾病的轉(zhuǎn)歸，與患者預(yù)后有一定的相關(guān)性。本文就國(guó)內(nèi)外有關(guān)免疫性肝損傷在肝病發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中的重要作用及治療措施進(jìn)行分析與總結(jié)，旨在為臨床診治該病提供參考依據(jù)。

1.免疫性肝損傷的病因病機(jī)

1.1 免疫調(diào)節(jié)紊亂

當(dāng)前的研究普遍認(rèn)為，免疫性肝損傷的主要病機(jī)是免疫調(diào)節(jié)紊亂。T細(xì)胞亞群是機(jī)體免疫系統(tǒng)的主要細(xì)胞群，各個(gè)細(xì)胞亞群之間均有一定的相互調(diào)節(jié)、制約關(guān)系，當(dāng)機(jī)體受感染后，細(xì)胞亞群會(huì)失去平衡，導(dǎo)致肝臟細(xì)胞受損。CD3T 細(xì)胞是主要參加免疫反應(yīng)的T 細(xì)胞，也是總T 細(xì)胞的標(biāo)志；CD4T 細(xì)胞功能可促使B 細(xì)胞、T 細(xì)胞的反應(yīng)、分化，能夠協(xié)調(diào)免疫細(xì)胞之間的相互作用；CD8T細(xì)胞是誘發(fā)各種免疫功能障礙的主因之一，其水平升高提示病情加重。有研究報(bào)道指出，和健康人群比較，免疫性肝損傷患者的CD3、CD4、CD4/CD8明顯降低，而CD8明顯提升，提示免疫性肝損傷患者存在細(xì)胞免疫功能下降、T 細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)紊亂的現(xiàn)狀。

T 淋巴細(xì)胞有較多亞群，其對(duì)免疫性肝損傷的作用主要為：（1）分泌干擾素-r、IL-2，并參加細(xì)胞免疫的輔助性T 細(xì)胞1（helper T cell 1, Th1）。細(xì)胞因子的含量和肝臟的炎癥程度之間存在正相關(guān)性。IL-2 作為一種潛在的激活性效應(yīng)T 細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，具有一定的修復(fù)效應(yīng)，可強(qiáng)化T 細(xì)胞對(duì)抗原的耐受能力，高水平的IL-2 會(huì)造成全身的嚴(yán)重不良反應(yīng)，也會(huì)影響調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞功能，繼而提高抗原特異性T 細(xì)胞的激活閾值。（2）分泌IL-4、IL-5、IL-13，并參與體液免疫的Th2。IL-4 在淋巴細(xì)胞分化中發(fā)揮著重要作用，能夠通過(guò)自分泌作用促使Th2 分化，并對(duì)Th1、Th17 分化有一定的抑制作用，能夠保護(hù)肝功能，減少肝損傷。（3）調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞、Th9、Th17、Th22 等細(xì)胞在免疫性肝損傷的發(fā)生與發(fā)展中也均起到了一定的作用。在健康情況下，Th1 有促進(jìn)免疫性炎癥功能的作用，而Th2 有抑制免疫性炎癥功能的作用，二者可保持平衡狀態(tài)；但在免疫性肝損傷過(guò)程中，促炎因子的高表達(dá)以及抑炎因子的缺乏，會(huì)導(dǎo)致Th1、Th2 平衡的失調(diào)，這是引發(fā)免疫性損傷的主要作用機(jī)制。雖然細(xì)胞亞群及其分泌的細(xì)胞因子之間可保持一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)，但也具有可調(diào)節(jié)性，各亞群之間相互交叉，形成一個(gè)可調(diào)控的網(wǎng)絡(luò)，當(dāng)中任何一個(gè)亞群或細(xì)胞因子出現(xiàn)變化，都可能引發(fā)一系列的連鎖反應(yīng)，導(dǎo)致T 細(xì)胞亞群網(wǎng)絡(luò)紊亂，繼而造成免疫性肝損傷。

1.2 炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)在諸多疾病的發(fā)展與發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，除了IL-2、IL-4、IL-5、IL-13 之外，IL-9、IL-10也起到了一定的作用。IL-9 與IL-10 是主要的效應(yīng)細(xì)胞因子，可促進(jìn)或抑制免疫性肝損傷的病理變化，且這兩種細(xì)胞因子和其他細(xì)胞因子之間會(huì)形成復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，共同參加了免疫應(yīng)答過(guò)程。IL-9 的來(lái)源廣泛，作用細(xì)胞譜也廣泛，可促進(jìn)Th 的生長(zhǎng)，也可調(diào)節(jié)B 細(xì)胞分化、促進(jìn)免疫球蛋白分泌，同時(shí)還有招募嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的作用，在疾病的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中有促進(jìn)炎癥反應(yīng)的功能。IL-10 則會(huì)抑制炎性細(xì)胞因子的生成，其作用主要為抑制抗原特異性T 細(xì)胞活性及Ⅱ類主要組織相容性復(fù)合物分子及共刺激分子的表達(dá)。

1.3 其他

核因子-KB 是一種轉(zhuǎn)錄因子，在真核細(xì)胞中廣泛存在。核因子-KB 可以與部分基因啟動(dòng)子區(qū)的固定核酸序列融合，將信息從胞漿傳送到胞核，繼而引起目的基因的表達(dá)。在肝臟組織中，核因子-KB 呈高表達(dá)水平，會(huì)激活下游調(diào)控基因，繼而影響免疫性肝損傷的發(fā)生與發(fā)展。而在肝損傷中，各類細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)引發(fā)肝細(xì)胞損傷后，會(huì)激活核因子-KB，使其向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移，進(jìn)一步放大炎癥介質(zhì)信號(hào)，使肝損傷加重。在免疫性肝損傷中，核因子-KB 的激活也會(huì)導(dǎo)致IL-10 的生成，繼而延緩肝再生反應(yīng)，影響膠原形成，降低TNF-α，以阻止肝纖維化的發(fā)生。Kupffer 細(xì)胞能被細(xì)胞變性、壞死釋放的炎性因子激活，繼而分泌出大量的細(xì)胞因子與趨化因子，其中趨化因子會(huì)啟動(dòng)肝臟的炎癥反應(yīng)，繼而加重免疫性肝損傷的嚴(yán)重程度。肝星狀細(xì)胞在免疫性肝損傷中呈異常表達(dá)水平，參與了炎癥反應(yīng)，對(duì)肝細(xì)胞死亡有一定的調(diào)節(jié)作用。NO 會(huì)引起自由基和氧化反應(yīng)，繼而誘發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化，造成肝細(xì)胞的損傷。

2.免疫性肝損傷的治療措施

當(dāng)前臨床治療免疫性損傷的方法較多，如免疫調(diào)節(jié)治療、抗病毒治療以及肝功能恢復(fù)、抗肝纖維化等常規(guī)治療等，常用藥物包括胸腺素、干擾素、Th 細(xì)胞因子、疫苗、植物多糖等。免疫性肝損傷患者存在細(xì)胞免疫功能下降、T 細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)紊亂的現(xiàn)狀，所以調(diào)節(jié)免疫功能、增強(qiáng)正常免疫反應(yīng)是治療免疫性肝損傷的有效方法。

2.1 胸腺素、干擾素

胸腺素、干擾素是抗病毒治療的常用藥。（1）胸腺素是胸腺分泌的一種類激素，可促細(xì)胞分裂，其臨床應(yīng)用可促進(jìn)造血干細(xì)胞發(fā)育成T 淋巴細(xì)胞，有提高免疫細(xì)胞功能、促進(jìn)免疫平衡的作用，能夠調(diào)理機(jī)體內(nèi)分泌，增強(qiáng)免疫力，常用于治療胸腺發(fā)育不全、免疫失調(diào)癥、免疫力先天缺乏癥等免疫缺損性疾病。（2）干擾素常用的藥物是γ-干擾素、α-干擾素、干擾素α-1b、干擾素α-2b 等，此類藥物能夠刺激T 細(xì)胞分泌干擾素、IL，與抗病毒藥物的聯(lián)合應(yīng)用，能夠進(jìn)一步提高病毒清除能力，且具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力的作用。但干擾素僅對(duì)部分患者有效，且可能引起病毒產(chǎn)生耐藥株，停藥后會(huì)出現(xiàn)反跳，治療費(fèi)用高且療程長(zhǎng)。

2.2 Th 細(xì)胞因子

拉米夫定為核苷類藥物，相關(guān)研究表明，拉米夫定可能能夠增強(qiáng)患者Th1 類細(xì)胞因子反應(yīng)。拉米夫定具有用藥方便、抗病毒效果好、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)，但長(zhǎng)時(shí)間用藥可能產(chǎn)生病毒耐藥，因此無(wú)法徹底治療肝病。對(duì)拉米夫定耐藥的患者，臨床上一般予以阿德福韋酯、恩替卡韋治療，但阿德福韋酯的病毒脫氧核糖核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間較長(zhǎng)，且長(zhǎng)時(shí)間用藥會(huì)產(chǎn)生腎毒性，而恩替卡韋是當(dāng)前抗肝炎病毒藥效最好的藥物，能有效治療拉米夫定耐藥患者，也能讓病毒脫氧核糖核酸快速轉(zhuǎn)陰，對(duì)肝細(xì)胞核中的病毒核心脫氧核糖核酸有較顯著的抑制作用。

2.3 疫苗

疫苗是預(yù)防免疫性肝損傷的有效方法，自我國(guó)全國(guó)范圍接種乙肝疫苗以來(lái)，乙肝的患病率明顯降低。但當(dāng)前仍然存在疫苗接種后無(wú)法產(chǎn)生有效抗體的情況，使部分人群仍然處于干預(yù)感染的風(fēng)險(xiǎn)中。

2.4 植物多糖

植物多糖為天然的大分子物質(zhì)，也是生命活動(dòng)的基礎(chǔ)物質(zhì)之一，由單糖經(jīng)脫水縮合、糖苷鍵連接而形成的聚合物。植物多糖具有多項(xiàng)生理功能，參加了胚胎發(fā)育、細(xì)胞生長(zhǎng)、病毒感染、免疫應(yīng)答等生命活動(dòng)，具有抗癌、抗氧化、抗病毒、增強(qiáng)免疫力等生物活性。有研究發(fā)現(xiàn)，山藥多糖可使小鼠肝指數(shù)與脾臟指數(shù)出現(xiàn)一定的下降，也能降低小鼠血清中谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平及丙二醛含量；山藥多糖還能抑制炎性介質(zhì)的分泌，清除氧自由基。玉屏風(fēng)多糖與山藥多糖具有相似的功能，能提高超氧化物歧化酶水平，降低血漿中TNF-α mRNA 表達(dá)水平，對(duì)免疫性肝損傷具有較好的保護(hù)功能，其作用機(jī)制主要為增強(qiáng)機(jī)體的抗脂質(zhì)過(guò)氧化功能，降低炎性細(xì)胞因子水平。牛膝多糖可降低脾臟及胸腺重量指數(shù)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，其對(duì)免疫性肝損傷有保護(hù)作用。黃芪多糖能夠改善受損肝臟的形態(tài)，且能抑制核因子-KB 信號(hào)通路，繼而抑制炎癥反應(yīng)，對(duì)肝功能起到保護(hù)作用。丹此外，參多糖、亮菌多糖、天麻多糖、獼猴桃根多糖對(duì)免疫性肝損傷也都具有一定的保護(hù)作用。

3.展望

肝臟免疫系統(tǒng)在肝臟生物學(xué)中具有重要的地位，可為機(jī)體抵御外來(lái)抗原入侵提供免疫保護(hù)，當(dāng)肝臟免疫系統(tǒng)受損，則肝臟中原有的免疫平衡會(huì)失調(diào)，繼而引發(fā)一系列的肝臟病理變化。臨床上針對(duì)免疫性肝損傷的治療，應(yīng)根據(jù)病因采取針對(duì)性療法，以防肝臟病變。未來(lái)應(yīng)更深入地探討免疫性肝損傷的病因病機(jī)，進(jìn)一步研發(fā)具有免疫調(diào)節(jié)功能的藥物，由于現(xiàn)有的西藥價(jià)格昂貴，療效不穩(wěn)定且不良反應(yīng)明顯，因此患者依從性較差。中藥具有多成分、多靶點(diǎn)、低毒的天然優(yōu)勢(shì)，基于此，探討免疫肝損傷的祖國(guó)醫(yī)藥治療方法具有積極意義。