表觀遺傳學與人類疾病關系研究概述

張淑萍

（吳江高級中學 江蘇蘇州 215200）

在人類基因組研究以來的二十年里，人類在疾病遺傳學基礎認識上取得了前所未有的成功。但兩個基因相同的雌性同卵雙生雙胞胎，成長于相同的環境，卻表現出差異較大的生物學性狀。對于這一現象，人們無法用經典遺傳學來進行解釋基因型與表型之間的關系，于是便有了表觀遺傳學的誕生。隨著表觀遺傳學的深入研究，人們發現一些復雜疾病的臨床現象越來越離不開表觀遺傳學修飾調控機制的分析。

1 表觀遺傳學的基本概念

DNA雙螺旋結構的破譯是生命科學領域的一個里程碑式的發現，這也是經典遺傳學研究的基礎，核酸序列儲存著生物體的遺傳信息，堿基序列的改變會引起生物體上下代之間遺傳表型的改變。然而，隨著人類基因組計劃的研究，人們對遺傳信息的傳遞和表達有了更深入的認識，意識到細胞內遺傳信息有著復雜的表達機制。1942年，沃丁頓在研究“基因與表型關系”過程中發現了經典遺傳學不能解釋的意外現象，并首次提出了表觀遺傳學。隨著科學家對遺傳學的深入研究，表觀遺傳學的基本概念越來越具體化。

經典遺傳學認為表型特征遺傳是由于DNA序列的改變而造成的。表觀遺傳學的逐步發展是因為在研究遺傳學過程中發現了許多不符合經典遺傳學的現象。表觀遺傳學主要探討在DNA序列不發生改變的情形下，環境、飲食或其他原因導致DNA甲基化、染色質結構變化等改變，使基因組表達受到影響，最終導致表型變異的遺傳學機制。可見，遺傳學與表觀遺傳學既有區別，又協調參與調節生命活動。表觀遺傳學調節生命進程中基因的表達，這一過程若發生異?？蓪е氯祟惏┌Y和其他疾病的發生。與DNA改變不同的是，許多表觀遺傳學的改變是可逆的，這為表觀遺傳疾病的治療帶來了曙光，但是想要解開分子調節機制是如何影響人類疾病這一世界難題，對于人類則是一個重大挑戰。筆者結合最新研究進展，對表觀遺傳學與人類疾病的產生、診斷和治療進行闡述。

2 表觀遺傳學與人類疾病的發生

研究發現，雙胞胎在X連鎖的腎上腺腦白質營養不良（ALD）基因上發生相同突變后，一個失明，另一個非常健康。1996年，科尼塞克等首次解釋是“可能有一些非遺傳性因素對表型起著非常重要的作用”。在2004年，佩通發現有些同卵雙胞胎盡管在相似的環境條件下長大，卻有不同的精神分裂癥表型。這類病例的研究揭示了表觀遺傳學在人類健康和疾病中所起的作用。

2.1 DNA甲基化與人類疾病

2.1.1 DNA甲基化與腫瘤

現代腫瘤理論認為，基因缺陷和表觀遺傳修飾調控可引發癌癥，大量的臨床研究表明，腫瘤細胞中的表觀遺傳修飾調控發生異常變化，一般表現為基因組甲基化水平低，而CpG島甲基化水平高。

2.1.2 DNA甲基化與精神疾病

近幾年研究人員發現，在精神分裂和精神異常患者的腦細胞中DNA甲基化處于高水平狀態，從而抑制Reelin蛋白的表達，影響神經遞質的正常釋放、記憶的形成和突觸傳遞等活動。除此之外，DNA甲基化對學習記憶功能也起著重要的作用，很多學者認為，DNA甲基化可對神經系統發揮動態、快速的調節功能。

2.1.3 DNA甲基化與衰老

科學發現，在細胞衰老的過程中，隨著年齡增加，DNA甲基化總體處于下降水平，但同時又伴隨著某些基因啟動子局部區域處于高甲基化狀態。研究人員發現，阿爾茨海默癥和帕金森氏綜合癥（PD）等退行性腦病可能與老年后甲基化的異常有關。不僅如此，有些老化的細胞呈現胞嘧啶的甲基化降低現象，會導致染色體的不穩定或重組，進而導致產生腫瘤的概率增加。另一方面，過度的甲基化也會造成抑癌基因的沉默，從而增加癌變的可能，如拜林等人發現在腫瘤細胞中，總DNA甲基化酶的活性會增強。

2.1.4 DNA甲基化與免疫

相關疫病研究發現，DNA甲基化修飾異?？捎绊懸恍┟庖呋钚晕镔|的正常表達（如黏附分子和細胞因子等），導致T淋巴細胞的自身發生功能性異常，引起自身免疫性疾病。例如，系統性紅斑狼瘡患者的T細胞甲基化酶活性下降，導致細胞內的DNA甲基化水平低下，引起一些免疫相關因子的過度表達，導致此疾病發生。

除此之外，研究人員在動脈粥樣硬化患者體內發現，細胞內存在基因組多數低甲基化和某些CpG島的異常高甲基化的現象，其表明DNA甲基化的改變可引發心血管疾病。

2.2 組蛋白修飾與疾病

構成真核生物體染色質的組蛋白發生修飾作用后，致使染色體的結構發生改變，導致正常基因不能表達。例如，研究人員發現，脆性X染色體綜合征患者體內FMRI基因5′端的CpG島甲基化異常，組蛋白乙酰化水平低于正常人，導致FMRI基因不能表達，表現為智力發育遲緩。

2.3 染色質重塑與疾病

染色質重塑包括核小體滑動、移除和構象改變，以及置換組蛋白等模式，其中任何一個環節出現異常均會影響基因組DNA的正常表達，繼而引發一些復雜的人類疾病。例如，X連鎖的α珠蛋白生成障礙性貧血綜合征，其染色質重塑缺陷，α珠蛋白基因座下調，臨床表現為智力低下、溶血性貧血和外生殖器畸形等癥狀。

2.4 遺傳印記與疾病

1984年，詹姆斯等科學家發現，同一基因的改變，源自不同性別的親本，產生表達效用不同，造成表型出現差異，并將其命名為遺傳印記。研究顯示，遺傳印記與一些復雜的人類疾病相關，如Prader-Willi綜合征（PWS）和Angelman綜合征（AS）。這兩種疾病均是缺失14q11-q13上一個相同區域導致的，但由于PWS是缺失父本來源的該區域，AS是缺失母本源的該區域，導致產生不同表型的兩種疾病。除此之外，人們通過研究發現，異常的印記基因可誘發癌癥。

2.5 染色質失活與疾病

早在1961年，科學家已經發現，有些哺乳動物細胞內只有一條X染色體有活性，而另一條X染色體隨機失活并固縮，進而導致基因沉默的現象。例如，在血友病遺傳中，一般來說，基因型為XHXh雜合子不會患病，但科學家發現部分女性血友病是雜合子，分析發現此雜合子和XhXh純合子同樣缺乏凝血因子，可能是其肝臟組織中編碼正常凝血因子的X染色體隨機失活導致的。

2.6 非編碼RNA與疾病

非編碼RNA在表觀遺傳修飾調控中發揮著舉足輕重的作用，科學發現，DNA甲基化、組蛋白化學修飾和染色質結構重塑之間的調節作用，均有長鏈非編碼RNA（lncRNA）和功能性蛋白質有關（圖1）。目前多項研究已證實lncRNA影響腫瘤、心血管和感染性疾病的發生。

科學研究發現在人體內基因組大約為3 000Mb，基因數約為22 000，但基因組中非編碼序列所占比例ncDNA（開環DNA）/tgDNA（全基因組DNA）為0.983。研究發現，不能將基因組的大小或多少作為生物學復雜程度的唯一指標，ncDNA/tgDNA似乎比基因組大小和基因數目更加適合作為生物復雜程度的一個指標。

3 表觀遺傳學與疾病診斷

綜上所述，表觀遺傳修飾調控的改變會導致一些嚴重的人類疾病。令人欣慰的是，表觀遺傳修飾調控造成的異常基因是可逆的，為人類尋找和探索逆轉基因沉默的治療方法及戰勝疾病帶來了曙光。

3.1 表觀遺傳疾病的診斷技術

近年在研究表觀遺傳學的過程中，諸多新技術被用來闡明表觀遺傳學的遺傳特征，目前廣泛應用的有表觀遺傳學生物信息學分析和數據庫、與DNA甲基化修飾作用相關的新技術、組蛋白修飾與染色質重塑分析相關的技術、DNA芯片技術、非編碼RNA研究技術和質譜分析技術等。

3.2 表觀遺傳學與疾病治療

表觀遺傳修飾調控的改變導致了一些重大的人類疾病。目前，開發治療藥物主要朝著改變DNA甲基化或進行組蛋白修飾的方向進行。臨床上用鹽酸普魯卡因胺（一種DNA甲基化抑制劑）抑制DNA甲基化過程，進而治療心律失調疾病，除此之外，反義寡核苷酸（一種抑制DNA甲基轉移酶活性藥物）也在實驗室開展研究。研究發現，在腫瘤細胞中加入組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑，可使一些沉默基因重新表達，進而促進細胞生長和分化，這對于抑制細胞增殖的腫瘤治療非常重要。

細胞內的一些小分子干涉RNA（siRNA）是受外來的核酸誘導產生的，通過RNA干涉清除外來的核酸。目前，人類發現一些重大疾病的RNA干涉的靶位點，為此類疾病的治療提供了新的思路和方案。