化療相關性周圍神經(jīng)病變中醫(yī)證機述要

李文宇，卞麗紅，魏國利，2，霍介格，2

1.南京中醫(yī)藥大學第三臨床醫(yī)學院，江蘇 南京 210046；2.南京中醫(yī)藥大學附屬中西結合醫(yī)院，江蘇 南京 210028

化療相關性周圍神經(jīng)病變（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）是一種由化療藥物引起的劑量限制性毒性反應，常見于鉑類、紫杉烷類及長春花生物堿類等藥物，其主要表現(xiàn)為四肢末端感覺異常和運動功能障礙。CIPN機制尚不明晰，目前認為以背根神經(jīng)節(jié)感覺神經(jīng)元損傷為主，可能與線粒體損傷、炎性刺激、離子通道激活、氧化應激、神經(jīng)元細胞軸突轉(zhuǎn)運等有關。目前臨床相應措施常用的有更換化療方案或調(diào)整給藥劑量，或使用神經(jīng)保護劑、離子通道調(diào)節(jié)劑、神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑等，但療效不盡如人意。美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）指南僅推薦度洛西汀用于CIPN治療。中醫(yī)對CIPN的治療已進行了一些探索，涉及湯藥內(nèi)服、外洗、針灸等方式，并取得一定成果，但對其病機認識及證型分類尚不清晰。為此，筆者結合相關研究，闡述CIPN病機和證型，為臨床治療提供參考。

1 臨床特征

CIPN主要表現(xiàn)為四肢末端不同程度的對稱性感覺異?；驕p弱，如麻木、疼痛、刺痛、灼燒感等，呈“手套-襪子”狀分布，可伴有運動功能障礙、自主神經(jīng)病變等表現(xiàn)，嚴重者可持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年。不同化療藥物導致CIPN的作用機制和靶點不同，其臨床表現(xiàn)各異，呈劑量依賴性。

1.1 鉑類

鉑類化合物是一種與細胞DNA結合，通過鏈間及鏈內(nèi)交聯(lián)發(fā)揮其化療作用的烷基化試劑。鉑類化療藥物主要包括順鉑、卡鉑和奧沙利鉑，均可導致周圍神經(jīng)病變。其中，以奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性（oxaliplatininduced peripheral neurotoxicity，OIPN）最常見，而順鉑更具有耳毒性，卡鉑更具有骨髓抑制。OIPN具有普遍的急性表現(xiàn)，超過94%的患者于治療開始的數(shù)小時內(nèi)出現(xiàn)急性神經(jīng)病變，表現(xiàn)為冷刺激誘發(fā)或加劇的指（趾）末端、口周或咽喉一過性感覺異常，甚至出現(xiàn)語言障礙，一般1周內(nèi)消退。“滑行”現(xiàn)象亦是OIPN的特征性表現(xiàn)，即患者在停止治療后數(shù)月內(nèi)，出現(xiàn)癥狀惡化的現(xiàn)象。

1.2 紫杉烷類

紫杉烷類藥物屬微管蛋白抑制劑類，包括紫杉醇、多西紫杉醇和白蛋白紫杉醇。相較紫杉醇，多西紫杉醇引發(fā)感覺、運動神經(jīng)病變的發(fā)生率相對較低且癥狀較輕。紫杉烷類所致周圍神經(jīng)毒性多以急性疼痛綜合征發(fā)病，表現(xiàn)為化療后1～3 d出現(xiàn)呈“手套-襪子”狀分布的四肢末端感覺異常（麻木、刺痛）和肌肉、關節(jié)疼痛，由遠端向近端進展，運動、自主神經(jīng)病變較少累及。癥狀通常在結束治療后的3個月開始恢復，但有高達50%的患者在治療結束后12個月時仍表現(xiàn)下肢感覺障礙。

1.3 長春堿類

長春堿類藥物同屬微管蛋白抑制劑，包括長春堿、長春新堿、長春瑞濱等。長春新堿會產(chǎn)生嚴重的周圍神經(jīng)病變，而長春堿、長春瑞濱則表現(xiàn)出較少的神經(jīng)毒性。長春新堿誘發(fā)的周圍神經(jīng)病變以感覺神經(jīng)障礙最常見，如麻木、刺痛、灼痛等，或伴有肌無力、痙攣等運動障礙，偶見顱神經(jīng)病變。長春新堿的周圍神經(jīng)病變通常是可逆的，在停藥4周后逐漸消失，嚴重者可持續(xù)數(shù)月。

2 病機

結合臨床癥狀，CIPN可屬中醫(yī)學“痹證”“痿證”等范疇?！端貑枴け哉撈酚小氨栽谟诠莿t重，在于血則凝而不流，在于筋則屈不伸，在于肉則不仁，在于皮則寒”，又“其不痛不仁者，病久入深，榮衛(wèi)之行澀，經(jīng)絡時疏，故不痛，皮膚不營，故為不仁”。闡述了痹證病因和癥狀，并揭示其病機在于榮衛(wèi)行澀，經(jīng)絡時疏。《靈樞·九針》“邪入于陰，則為血痹”，指明血痹發(fā)于陰分，陰寒偏盛?！峨s病源流犀燭》“麻，氣虛是本，風痰是標；木，死血凝滯于內(nèi)，而外挾風寒，陽氣虛敗，不能運動”，認為痹證屬本虛標實之證，與陽氣虧虛、痰瘀凝滯關系密切。據(jù)此，筆者認為，CIPN病機為氣虛血弱，寒凝血瘀痹阻四肢，病位在皮膚、筋肉、絡脈，與脾腎相關，屬本虛標實之證。以氣血虧虛為本，與腫瘤患者素體不足、手術及放化療傷正有關，本虛于里，是發(fā)病基礎；以寒凝血瘀痹阻四肢為標，責之于絡脈虛滯，因虛致實，標實于外，是重要病理因素。

2.1 氣血虧虛為發(fā)病基礎

人之氣血無不根于腎而源于脾，以經(jīng)絡為通道，內(nèi)注臟腑，外布筋肉，氣血互生，環(huán)周不休。CIPN總以氣血虧虛為發(fā)病基礎，而氣虛是CIPN致病前提，為虛之本，加之手術、放化療可有內(nèi)傷臟腑、氣血同病、氣損及陽的病理改變，表現(xiàn)有脾腎虛損、氣血兩虛、陽虛不煦的證候特點。雖然病理表現(xiàn)各異，但氣血虧虛，肢體經(jīng)絡輸注不利，絡脈虛滯，肌膚筋脈失養(yǎng)是其共同的作用結果，亦是CIPN發(fā)病基礎。

2.2 寒凝血瘀是重要病理因素

《靈樞·本藏》曰：“經(jīng)脈者，所以行氣血而營陰陽，濡筋骨，利關節(jié)者也?！苯?jīng)絡為四末行氣血而營陰陽，其中絡脈發(fā)揮重要作用。絡脈由經(jīng)絡在四肢支橫別出，逐級細分為孫絡、浮絡等，廣泛布散于皮膚、筋肉之間，是匯聚氣血和營衛(wèi)氣化的關鍵場所。CIPN與絡脈病變密切相關，絡脈密布循行周身，通行氣血，決定其具有易虛易滯的病變特點。寒凝血瘀、痹阻四肢是對絡脈氣血輸注不利，肌膚筋肉機能減退的病理性概括，是CIPN的重要病理因素，多因虛致實，以絡脈虛滯為要。絡脈虛滯者，不通則痛，或見氣不足，血行緩澀，留而為瘀，或見陽虛寒凝，脈道緊澀，血泣不行。

3 分型論治

3.1 氣虛血弱，營衛(wèi)失和

臨床上，CIPN患者多表現(xiàn)為四肢末端對稱性麻木的感覺神經(jīng)損傷，甚至肌腱反射減弱或消失。此由化療藥物傷及氣血，氣虛血弱，營衛(wèi)失和，筋脈失養(yǎng)所致，屬“血痹”范疇?！督饏T要略·血痹虛勞病脈證治》有“血痹陰陽俱微，寸口關上微，尺中小緊，外證身體不仁，如風痹狀，黃芪桂枝五物湯主之”。氣血為營衛(wèi)之體，營衛(wèi)為氣血之用，治以溫養(yǎng)氣血、調(diào)和營衛(wèi)、和血通絡為主，方選黃芪桂枝五物湯化裁。有報道，對行含奧沙利鉑方案輔助化療的60例腸癌術后患者，隨機分為試驗組（30例）和對照組（30例），試驗組在化療同時口服加味黃芪桂枝五物湯顆粒，結果可明顯改善CIPN嚴重程度，具有改善疲倦、惡心嘔吐、氣促、失眠、食欲減退等作用。

3.2 絡脈虛滯，不通則痛

3.2.1 氣虛血瘀、絡脈痹阻

該類CIPN患者四肢末端疼痛明顯，或刺痛，或灼痛，痛有定處，入夜尤甚，或肌膚甲錯及脫屑，常伴神疲懶言，氣短乏力，舌黯淡或有瘀斑，苔白，脈緩或澀無力。根據(jù)“有氣虛不能導血榮養(yǎng)筋脈而作麻木者，有因血虛無以榮養(yǎng)筋肉，以致經(jīng)隧澀而作麻木者”（《醫(yī)學原理》），此證屬氣虛血瘀，絡脈痹阻。治宜補氣活血、通絡行痹。有報道，該型采用內(nèi)治法與外治法合用可獲得滿意效果，其內(nèi)服多以補陽還五湯化裁，而外洗或熏蒸中藥多以經(jīng)驗方或自擬方。有Meta分析提示，補陽還五湯可有效預防奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)病變，降低周圍神經(jīng)病變發(fā)生率，且安全性較好。此外，針刺、電刺激、穴位注射、放血、按摩等具有安全、便捷特點，被臨床廣泛使用。這些療法常以腧穴和患處為施術部位，其中針灸選穴多集中于足三里、曲池、三陰交、合谷、陽陵泉等，放血療法通常選取十宣、十二井穴、氣端，按摩療法多選取外關、五虎或沿四肢末端經(jīng)絡循行走向，可起到調(diào)和氣血、疏經(jīng)通絡之效。

3.2.2 陽虛寒凝、絡脈痹阻

該型患者多見四肢末梢疼痛，遇寒加重明顯，或見手足不溫，膚色不紅，肢冷屈伸不利，面白少華，口唇色淡，畏寒，舌黯淡，苔白潤，脈沉細澀。此因化療藥物屬大寒之品，久用耗傷氣血，損及陽氣，終致血寒脈泣，絡脈痹阻，《金匱要略心典》有“痹之為病，血即以風入而痹于外，陽亦以血痹而止于中”，故治宜溫陽通脈、散寒宣痹，方可選當歸四逆湯、陽和湯等化裁，瘀滯較重者加川芎、紅花、雞血藤，寒濕痹阻者加川烏、木瓜、威靈仙，寒痰凝滯者加清半夏、天南星；同時可配合中藥外洗（或熏蒸、敷貼），借助藥湯熱力，使藥物成分直接透過皮膚、黏膜吸收，具有開腠理、溫經(jīng)絡、暢氣血作用；亦可配合溫針灸，以達到溫經(jīng)通絡、散寒止痛目的。

3.3 脾腎兩虛，筋脈失養(yǎng)

CIPN患者癌病日久，氣血虧損，臟腑失調(diào)，加之手術、放化療等，臟腑日漸受損，當以臟腑論治，尤以脾腎虛損為要。脾乃后天之本，主四肢肌肉；腎為先天之本，主骨生髓。脾腎虧虛型患者，氣血生化乏源，溫煦失司，四肢肌肉筋脈不榮而痛，可見肢端麻木、痹痛，甚則四肢痿軟無力，活動受限，治宜益氣健脾、補腎填精。賴義勤等對57例行“奧沙利鉑+5-氟脲嘧啶+四氫葉酸鈣”方案化療的大腸癌患者進行隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，健脾益腎中藥（黃芪、黨參、茯苓、白術、山藥、枸杞子、山萸肉、牛膝、當歸、白芍、女貞子、甘草）能有效預防奧沙利鉑引起的慢性神經(jīng)毒性。

4 結語

中醫(yī)防治CIPN雖有一定優(yōu)勢，但仍處于探索階段，尚缺乏明確的病機認識和辨證分型指導，目前臨床試驗多立足于個人經(jīng)驗或傳統(tǒng)經(jīng)方觀察CIPN的防治療效。筆者基于相關臨床研究，結合中醫(yī)病機特征及證候規(guī)律，認為CIPN病機總以氣血虧虛為本，寒凝血瘀痹阻為標，本虛標實，與脾腎相關?？傊ㄟ^對CIPN的病機認識和辨證分型研究，有助于發(fā)揮中醫(yī)特色，提高CIPN的治療效果。