薯蕷丸藥理作用及臨床應用研究概況

劉迅，周月，彭嵐玉，鄧奕輝

1.湖南中醫(yī)藥大學中西醫(yī)結合學院，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院，湖南 長沙 410208

薯蕷丸是治療虛勞兼病邪的要方，源自《金匱要略?血痹虛勞病脈證并治》“虛勞諸不足，風氣百疾，薯蕷丸主之”。原方組成：“薯蕷（山藥）三十分，當歸、桂枝、干地黃、麯、豆黃卷各十分，甘草二十八分，川芎、麥門冬、芍藥、白術、杏仁各六分，人參七分，柴胡、桔梗、茯苓各五分，阿膠七分，干姜三分，白蘞二分，防風六分，大棗百枚為膏。上二十一味，末之，煉蜜和丸，如彈子大，空腹酒服一丸，一百丸為劑。”該方集補氣之四君子湯、補血之四物湯、補脾之理中湯、補腎之腎氣丸等數(shù)方于一體，且涵蓋祛風散邪之桂枝、柴胡、防風，消食化濕之麯、豆黃卷，清熱解毒之白蘞，活血之當歸、川芎，宣暢氣機之杏仁、桔梗等，諸藥合用，不寒不熱，不膩不燥，補虛而不留邪。隨著人口老齡化加劇，老年慢性病已成為我國日益嚴重的公共衛(wèi)生問題，而薯蕷丸所主“虛勞”正屬于老年性疾病、慢性虛損性疾病范疇。茲就近10年薯蕷丸藥理作用及臨床應用研究梳理如下，為后續(xù)相關研究提供借鑒。

1 藥理作用機制

1.1 抗腫瘤

無論環(huán)境中是否有氧，腫瘤細胞也更喜歡在細胞質進行糖酵解，此過程被稱為“Warburg效應”。在獨有的Warburg效應中，腫瘤細胞不僅可產(chǎn)生有利于自身生物合成的中間產(chǎn)物，且發(fā)生Warburg效應的速率遠快于氧化磷酸化，從而提高腫瘤細胞的存活率。研究表明，薯蕷丸可通過抑制低氧誘導因子（HIF）-1α表達，上調抑癌基因p53表達，改善線粒體結構損傷，從而抑制腫瘤細胞Warburg效應，阻止人肝癌裸鼠皮下移植瘤生長。薯蕷丸還能降低腫瘤上皮-間充質轉化（EMT），從而抑制腫瘤細胞浸潤及腫瘤轉移。研究表明，薯蕷丸聯(lián)合環(huán)磷酰胺能有效降低乳腺癌小鼠瘤組織Vimentin和磷酸化蛋白激酶B（p-Akt）/Akt表達，提高E-cadherin表達，從而抑制乳腺癌小鼠上皮4T1細胞EMT作用。此外，相較單用放化療，薯蕷丸加減聯(lián)合放化療更能降低血管內皮生長因子（VEGF）表達，從而抑制血管生成，使腫瘤處于休眠階段。

1.2 抗癡呆

癡呆是指緩慢出現(xiàn)的智能減退，伴有不同程度人格改變的一組臨床綜合征，主要表現(xiàn)為記憶、學習、語言、決斷等能力下降，西醫(yī)尚缺乏有效防治手段。有學者認為，薯蕷丸氣血同調、散收相因的組方特點及其長期服用的劑型和用法非常符合癡呆類疾病的治療特征。加味薯蕷丸對癡呆大鼠的學習記憶減退有治療作用，其中機制之一在于能明顯減少神經(jīng)元凋亡并干預神經(jīng)炎癥。薯蕷丸抗癡呆的作用機制還可能與抑制腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）過度磷酸化、影響真核細胞延伸因子2激酶（eEF2K）/真核細胞延伸因子2（eEF2）信號通路、增加突觸蛋白合成、改善突觸可塑性，促進轉錄因子EB（TFEB）核轉移增強自噬溶酶體途徑，抑制核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（Nlrp3）/凋亡相關斑點樣蛋白（ASC）/胱冬肽酶-1（Caspase-1）通路以增加神經(jīng)營養(yǎng)和修復功能、促進腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）/GTP結合蛋白質（Rac1）/LIM激酶（LIMK）/Cofilin通路以維持樹突棘穩(wěn)定，增強Akt/糖原合酶激酶3β（GSK-3β）通路、上調核因子E2相關因子2（Nrf2）表達和減輕持續(xù)激活的內質網(wǎng)應激等有關。

1.3 增強免疫功能

研究表明，薯蕷丸可通過提高血清白細胞介素（IL）-2、γ干擾素（IFN-γ）含量，以及降低IL-10含量有效改善化療后乳腺癌小鼠免疫功能。此外，施用薯蕷丸的鼻咽癌化療患者免疫細胞數(shù)顯著提高，主要表現(xiàn)為CD3、CD4、CD8、NK細胞比例及CD4/CD8值提升。薯蕷丸干預還可降低上皮性卵巢癌術后患者的骨髓抑制作用，使血液中白細胞和血紅蛋白值趨于正常。此外，薯蕷丸能顯著降低應激性胃黏膜損傷大鼠胃泌素水平，提高表皮生長因子水平，從而保護胃黏膜，增強機體免疫力。

1.4 抗過敏

薯蕷丸對過敏性鼻炎具有良好的抗過敏作用。研究發(fā)現(xiàn)，與水轉運有關的細胞膜轉運蛋白——水通道蛋白5（AQP5）可加快氣道內液體的清除，能有效緩解氣道高反應性。更進一步研究表明，薯蕷丸不僅可降低血清免疫球蛋白E（IgE）和IL-4含量，減少鼻黏膜組織炎癥細胞浸潤，且可上調大鼠鼻黏膜中AQP5表達，調節(jié)鼻腔水液代謝，緩解變應性鼻炎大鼠行為學癥狀，該結果在蓋沂超等研究中也被證實。此外，黃騰煒等發(fā)現(xiàn)，薯蕷丸還可通過促進IFN-γ分泌、調節(jié)Th1/Th2細胞因子水平、降低IL-4及IgE含量，抑制大鼠同種被動皮膚過敏反應。

1.5 改善代謝功能

研究發(fā)現(xiàn)，薯蕷丸方中許多中藥或其有效成分有明顯改善代謝功能作用。薯蕷熬制的薯蕷粥不僅能顯著激活骨骼肌AMPK和葡萄糖轉運蛋白4表達，提高2型糖尿病模型大鼠胰島素敏感性，控制血糖水平，而且能直接降低血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）水平；人參有效成分人參總皂苷能顯著降低非酒精性脂肪肝病大鼠血清TC、TG、游離脂肪酸、總膽汁酸、空腹血糖和胰島素水平，改善胰島素抵抗和肝功能。此外，薯蕷丸全方亦能改善機體代謝功能。米婷等發(fā)現(xiàn)，薯蕷丸聯(lián)合龍血竭膠囊能促進糖尿病大鼠創(chuàng)面愈合，其機制與薯蕷丸聯(lián)合龍血竭膠囊顯著降低血清血糖和創(chuàng)面晚期糖基化終末產(chǎn)物有關。此外，邢儀霞等發(fā)現(xiàn)，薯蕷丸加減方能有效改善甲狀腺功能減退癥患者促甲狀腺激素、游離三碘甲腺原氨酸、游離四碘甲腺原氨酸、TC、TG、高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的含量。

1.6 抗炎

薯蕷丸有較好的抗炎作用，其發(fā)揮抗癡呆和增強免疫功能作用的機制之一便是抑制相關炎癥因子的水平。給予加減薯蕷丸治療APP/PS1小鼠的結果顯示，相關炎癥信號通路Nlrp3、ASC、Caspase-1蛋白的表達下降，同時也能抑制炎癥因子IL-1β、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和IL-18表達。在加減薯蕷丸治療阿爾茨海默病（AD）患者的臨床觀察中，血清炎癥指標IL-6、信號傳導及轉錄激活因子3和C-反應蛋白表達下降伴隨患者日常生活能力和認知功能的提升。謝文婷等亦證實，薯蕷丸可通過抑制外周血IL-1β、核因子-κB、微小核糖核酸-146a的表達，從而阻斷炎癥發(fā)生發(fā)展，起到改善認知功能作用。

1.7 抗衰老

現(xiàn)代研究顯示薯蕷丸有明顯抗衰老的作用。對比衰老模型組大鼠，采用加減薯蕷丸治療的衰老大鼠腦組織超氧化物歧化酶水平明顯升高，丙二醛含量降低，且加減薯蕷丸中劑量組療效優(yōu)于西藥奧拉西坦膠囊對照組，提示加減薯蕷丸能調節(jié)氧自由基代謝，改善大鼠腦部血流動力學；臨床觀察輕度認知障礙患者60例后發(fā)現(xiàn)，加減薯蕷丸與奧拉西坦膠囊對輕度認知障礙均有改善作用，但前者療效優(yōu)于后者。

2 臨床應用

2.1 腫瘤

薯蕷丸在腫瘤臨床應用范圍廣泛，如鼻咽癌、胃癌、乳腺癌、肺癌等。有研究對43例鼻咽癌患者在原有放化療基礎上予薯蕷丸，治療總有效率為95.35%，高于放化療組的74.42%。對比運用薯蕷丸聯(lián)合化療與單用化療晚期胃癌患者，聯(lián)合薯蕷丸的治療組更能減輕患者食少、乏力、腹脹等臨床癥狀，還可減輕化療所致胃腸道不良反應。朱穎等通過對比薯蕷丸聯(lián)合化療方案治療和單用化療方案治療的晚期乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)薯蕷丸聯(lián)合化療方案在緩解焦慮、減少不良反應、提高生活質量等方面更具優(yōu)勢。對比單用營養(yǎng)支持療法的對照組和加用薯蕷丸加減的治療組營養(yǎng)狀態(tài)，治療組晚期肺癌患者血清總蛋白、血紅蛋白明顯升高，且生活質量評分明顯高于對照組。

2.2 癡呆

薯蕷丸因其良好的抗癡呆作用，在癡呆類疾病的臨床應用日益增加，包括AD、血管性癡呆（VD）和非癡呆血管性認知功能障礙（VCIND）。有報道，將40例AD患者隨機分為對照組和中藥組，對照組采用常規(guī)治療，中藥組在常規(guī)治療基礎上服用加減薯蕷丸，治療12周后中藥組各項指標評分均優(yōu)于對照組，且無明顯不良反應，表明薯蕷丸在保證安全性前提下能明顯改善AD患者癥狀，提高其生活質量。進一步研究表明，單用加減薯蕷丸濃縮湯劑治療AD的治療組總有效率達69.23%，遠高于單用鹽酸多奈哌齊片治療的對照組（7.69%）。陳延將120例VD患者隨機分為服用鹽酸多奈哌齊片的對照組60例和服用加減薯蕷丸的實驗組60例，分別服用藥物12周后，實驗組中醫(yī)癥候改善情況總有效率達86.67%，明顯優(yōu)于對照組的45%。此外，較單用鹽酸多奈哌齊片，加用薯蕷丸加減治療更能增加VCIND患者腦血流量，改善其預后。

2.3 疲勞

薯蕷丸主治虛勞諸不足，對主要臨床癥狀為疲勞的慢性疲勞綜合征（CFS）和癌因性疲乏（CRF）有很好療效。臨床觀察表明，單用西藥治療CFS的總有效率為60.0%，明顯低于單用薯蕷丸治療的93.3%；另一項研究表明，薯蕷丸治療CFS不僅效果好，且未發(fā)現(xiàn)不良反應，可見薯蕷丸治療CFS具有充分的有效性和安全性。

陽國彬等將86例多種癌癥所致CRF患者分成單用基礎化療的對照組43例和加用薯蕷丸的觀察組43例，結果觀察組總有效率達88.37%，高于對照組的65.12%，且觀察組不良反應明顯低于對照組。此外，使用薯蕷丸加減方聯(lián)合常規(guī)方法治療氣血兩虛型肺癌化療CRF取得良好效果，表現(xiàn)為治療組的肺癌中醫(yī)證候、生活質量、安全性指標等評分均得到明顯改善。

2.4 Ⅰ型變態(tài)反應

薯蕷丸因其較好的抗過敏作用而被廣泛用于治療過敏性鼻炎和支氣管哮喘。支氣管哮喘多由過敏性鼻炎遷延發(fā)展而來，屬Ⅰ型變態(tài)反應。臨床發(fā)現(xiàn)，薯蕷丸聯(lián)合穴位敷貼治療小兒過敏性鼻炎能有效緩解噴嚏、鼻塞等癥狀。王寅等治療過敏性鼻炎，薯蕷丸治療組總有效率達87.5%，顯著高于辛芩顆粒對照組的65.0%，且治療結束1個月后回訪的復發(fā)率（20.0%）低于對照組（32.5%），提示薯蕷丸治療過敏性鼻炎具有療效高、復發(fā)率低的優(yōu)點。

此外，薯蕷丸平補肺、脾、腎三臟，蠲化痰飲，具有明顯平喘作用。臨床發(fā)現(xiàn)，冬令時期給予哮喘緩解期患兒加味薯蕷丸膏方治療3個月，治療后1年內，患兒哮喘發(fā)作程度、次數(shù)和病程均減輕，且其他呼吸道感染發(fā)病次數(shù)和病程亦減少。

2.5 內分泌系統(tǒng)疾病

薯蕷丸加減可用于內分泌系統(tǒng)疾病，如糖尿病及其并發(fā)癥、甲狀腺功能減退癥等。有學者指出，糖尿病具有中醫(yī)“虛勞”本質，其病機要點切合薯蕷丸主治，其病理機制亦與薯蕷丸的藥理作用契合，可作為治療糖尿病及其并發(fā)癥的新思路。如治療氣陰兩虛型非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變，相較羥苯磺酸鈣膠囊，加減無比薯蕷丸在提高視力、降低眼底評分和緩解中醫(yī)證候方面更具優(yōu)勢。

有報道，治療甲狀腺功能減退癥患者在左甲狀腺素鈉片基礎上加服薯蕷丸加減方，結果觀察組總有效率為91.38%，顯著高于對照組的70.69%，且觀察組不良反應率為5.17%，低于對照組的6.90%。說明薯蕷丸加減聯(lián)合左甲狀腺素鈉片治療甲狀腺功能減退癥療效滿意且安全性高。

2.6 骨關節(jié)病

研究發(fā)現(xiàn)，薯蕷丸對骨關節(jié)病亦有一定療效。有報道治療輕中度老年原發(fā)性膝骨關節(jié)炎，對照組給予塞來昔布，觀察組給予薯蕷丸加味方，比較治療4周及治療后3、6個月情況，結果觀察組在減輕關節(jié)僵硬和疼痛、優(yōu)化生活品質等遠期療效改善方面優(yōu)于對照組。肖偉等用薯蕷丸治療強直性脊柱炎（AS）60例，療程為3個月，分別記錄治療前、治療1個月、治療3個月后患者Bath AS病情活動指標、Bath AS功能指數(shù)等療效指標，結果提示，薯蕷丸治療AS安全有效，能明顯改善腰背疼痛、晨僵等不適，提高患者生活質量。

2.7 其他

有報道，薯蕷丸加減治療應激性胃黏膜損傷和慢性丙型病毒性肝炎均取得良好的效果，顯示薯蕷丸具有一定的抑制炎癥反應作用。此外，對偏執(zhí)型精神分裂癥、慢性腎衰竭及慢性阻塞性肺疾病等，加用薯蕷丸比單用西醫(yī)治療效果更為顯著，且安全性高。

3 小結

綜上所述，迄今薯蕷丸的相關研究多集中于臨床應用方面，查閱中國知識資源總庫，得知其綜述類的文獻只有一篇對薯蕷丸的藥理作用研究及單味藥活性成分進行總結，且全方藥理作用研究局限于抗腫瘤和增強免疫功能兩方面。本文總結近10年關于薯蕷丸的研究報道，梳理薯蕷丸抗腫瘤和增強免疫功能的藥理作用機制研究進展，并增加抗癡呆、抗過敏、改善代謝功能、抗炎和抗衰老的作用機制，同時結合近年臨床應用報道對薯蕷丸的臨床療效進行分析。

薯蕷丸藥理作用的發(fā)揮與其物質基礎密切相關，其有效成分的研究尤為關鍵。通過查閱文獻可知，薯蕷丸各單味藥均具有多種藥理作用，如薯蕷中的薯蕷皂苷元不僅具有較好的抗腫瘤活性，還有降糖、降脂、抗炎鎮(zhèn)痛、防止動脈粥樣硬化及保護心臟等作用。薯蕷丸豐富的物質基礎使其具有抗腫瘤、抗癡呆、增強免疫功能、抗過敏、改善代謝功能、抗炎和抗衰老等藥理作用，臨床已將薯蕷丸廣泛用于腫瘤、癡呆、疲勞、Ⅰ型變態(tài)反應、內分泌系統(tǒng)疾病、骨關節(jié)病等，無論單方還是聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，其效果顯著，且安全性高。但因薯蕷丸藥味眾多，大大增加了血中移行成分及其作用分子靶點研究難度。利用系統(tǒng)生物學方法發(fā)現(xiàn)，薯蕷丸中20(R)-人參皂苷Rh1、柴胡皂苷b、桂皮醛等8種血中移行成分能有效抑制腫瘤生長，阿魏酸、川芎嗪等分子靶點與機體代謝等多個生理過程相關，但未發(fā)現(xiàn)薯蕷、麥冬、干地黃、川芎、白術、苦杏仁、柴胡、阿膠、白蘞、大棗的血中移行成分及其分子作用靶點。

總之，經(jīng)典名方薯蕷丸療效確切，臨床應用廣泛，是治療相關疾病的有效方劑。今后仍需加強全方有效活性成分組研究，明確藥效物質基礎，以期為薯蕷丸的臨床應用提供更有利的科學依據(jù)。