慢性阻塞性肺疾病-阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征重疊綜合征患者認知功能障礙的相關因素分析

方慶娟, 李 燕, 李 娜, 王 珅, 李新鵬, 崔彩梅, 李有香, 任文娟

(河北省張家口市第一醫院, 河北 張家口, 075000)

慢性阻塞性肺疾病-阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(COPD-OSAHS)是臨床常見的重疊綜合征之一，同時具備COPD與OSAHS的臨床特征，相比于單純的COPD或OSAHS，COPD-OSAHS重疊綜合征患者COPD急性加重發作次數增加，夜間低氧癥更為嚴重[1-2]。目前研究[3-4]證實，COPD與OSAHS均能影響患者的認知功能，而COPD-OSAHS重疊綜合征患者隨著低氧血癥和睡眠紊亂加重，認知功能障礙(CI)發生率顯著增加，嚴重影響患者生活質量，甚至增高了住院和死亡風險。研究[5]表明，炎癥與CI密切相關。內皮素-1(ET-1)是目前已知最強的縮血管物質，能通過促進其他促炎介質的釋放參與炎癥反應[6]。中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)是一種脂質運載蛋白，與炎癥和免疫應答的發生發展相關[7]。研究[8-9]表明，血清ET-1、NGAL水平升高與阿爾茨海默病患者認知功能有關。本研究分析COPD-OSAHS重疊綜合征患者血清ET-1、NGAL水平變化與CI的關系，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月—2022年1月河北省張家口市第一醫院收治的87例COPD-OSAHS重疊綜合征患者為COPD-OSAHS組，其中男56例，女31例; 年齡35～82歲，平均(65.24±12.33)歲。另選取62例COPD患者為COPD組，其中男40例，女22例; 年齡35～82歲，平均(64.18±11.87)歲。2組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。納入標準: ① COPD符合《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南(實踐版·2018)》[10]診斷標準者; ② OSAHS符合《成人阻塞性睡眠呼吸暫?；鶎釉\療指南(實踐版·2018)》[11]診斷標準者; ③ 年齡≥18歲者。排除標準: ① 合并肺結核、哮喘、肺腫瘤等其他肺部疾病者; ② 合并癡呆、阿爾茨海默病等認知損害疾病者; ③ 顱內感染或創傷者; ④ 發病前存在記憶力、計算力、定向力減退等認知功能損害者; ⑤ 中樞性、混合性OSAHS者; ⑥ 中樞神經損傷者; ⑦ 造血、免疫系統損害者; ⑧臨床資料不全者，文盲、嚴重溝通障礙或依從性較差者; ⑨ 合并心、肝、腎等其他重要臟器功能損害者; ⑩ 長期濫用藥物或有藥物依賴史者。本研究患者及家屬均知情研究內容，本研究經醫院倫理委員會批準(LW2022003)。

1.2 方法

1.2.1 資料收集: 收集COPD-OSAHS重疊綜合征患者臨床資料，包括性別、年齡、體質量指數(BMI)、文化程度、吸煙史、既往史、COPD病程、OSAHS病程。COPD-OSAHS重疊綜合征患者入院后24 h內評估COPD與OSAHS程度。COPD程度分級: 輕度為第1秒用力呼氣容積(FEV1)≥80%; 中度為FEV1>50%～<80%; 重度為FEV1≤50%[10]。OSAHS程度分級: 輕度為呼吸暫停低通氣指數(AHI)為5～15次/h, 最低血氧飽和度(LSaO2)為85%～90%; 中度為AHI>15～30次/h, LSaO2為80%～<85%; 重度為AHI>30次/h, LSaO2<80%[11]。

1.2.2 血清ET-1、NGAL水平檢測: 采集2組研究對象入院次日清晨空腹靜脈血5 mL, 1 000×g離心10 min, 取上層血清，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清ET-1、NGAL水平，所有操作嚴格按照試劑盒(上海酶研生物科技有限公司，貨號為EK-H11291、EK-H12141)說明書進行。

1.3 CI診斷和分組

COPD-OSAHS組和COPD組在入院后24 h內采用中文版蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評估CI情況，包括定向力、計算、抽象思維、視結構技能、語言、記憶、執行功能、注意與集中共8個認知領域，總分30分, <26分提示存在CI[12]。根據是否存在CI將COPD-OSAHS組患者分為CI組(n=41)與非CI組(n=46)。

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 COPD-OSAHS組與COPD組MoCA評分比較

COPD-OSAHS組MoCA各項評分及總分均低于COPD組，差異有統計學意義(P<0.01), 見表1。

表1 COPD-OSAHS組與COPD組MoCA評分比較 分

2.2 COPD-OSAHS組與COPD組血清ET-1、NGAL水平比較及相關性分

COPD-OSAHS組血清ET-1、NGAL水平分別為(52.81±9.95) pg/mL、(7.63±1.62) ng/mL, 高于COPD組的(27.84±6.98) pg/mL、(3.13±1.19) ng/mL, 差異有統計學意義(P<0.01)。Pearson相關系數顯示, COPD-OSAHS重疊綜合征患者血清ET-1、NGAL水平與MoCA評分呈負相關(r=-0.622、-0.613,P<0.001)。

2.3 COPD-OSAHS重疊綜合征患者CI的單因素分析

與非CI組患者比較, CI組患者年齡更大, BMI≥28 kg/m2、吸煙、COPD病程≥5年、重度COPD、OSAHS病程≥5年、重度OSAHS患者比率更高，ET-1、NGAL水平更高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.4 COPD-OSAHS重疊綜合征患者CI的多因素Logistic回歸分析

以年齡、BMI(≥28 kg/m2=1, <28 kg/m2=0)、吸煙史(有=1，無=0)、COPD病程(≥5年=1, <5年=0)、COPD程度(重度=1, 輕中度=0)、OSAHS病程(≥5年=1, <5年=0)、OSAHS程度(重度=1，輕中度=0)、ET-1、NGAL為自變量，以是否存在CI(是=1, 否=0)為因變量，建立多因素Logistic回歸模型。結果顯示，年齡、BMI≥28 kg/m2、重度COPD、OSAHS病程≥5年、重度OSAHS、ET-1、NGAL是COPD-OSAHS重疊綜合征患者CI的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表2 COPD-OSAHS重疊綜合征患者CI的單因素分析

表3 COPD-OSAHS重疊綜合征患者CI的多因素Logistic回歸分析

2.5 血清ET-1、NGAL水平預測COPD-OSAHS重疊綜合征患者CI的價值

ROC曲線顯示，血清ET-1、NGAL聯合預測COPD-OSAHS重疊綜合征患者CI的AUC大于2個指標單獨預測的AUC, 差異有統計學意義(Z=2.039、2.347,P=0.041、0.019)。見表4、圖1。

表4 血清ET-1、NGAL水平預測COPD-OSAHS重疊綜合征患者CI的價值

3 討 論

COPD與OSAHS均作為呼吸系統疾病，既可單獨發生，也可共同存在[10-11]。COPD-OSAHS重疊綜合征患者存在2種疾病低氧病理生理過程的重疊，即使在睡眠期間可也發生低于起始基線的間歇性氧飽和度降低，嚴重的低氧血癥可引起促炎介質大量釋放，并引起中樞系統代謝紊亂和大腦半球損害，導致認知功能損害，嚴重者可進一步發展為阿爾茨海默病，明顯降低患者生活質量[12-14]。本研究結果顯示, COPD-OSAHS組MoCA各項評分和總分均顯著降低，根據MoCA評分<26分定義為CI, 本組患者CI發生率為47.13%(41/87), 與謝星等[15]報道的48.15%接近，說明COPD-OSAHS重疊綜合征患者存在明顯的CI。

ET-1主要由內皮細胞分泌，在身體各個器官中，以肺部的表達水平最高，集中于肺血管平滑肌、氣道和血管內皮，由肺和肝、腎清除，作為一種血管活性肽，ET-1能以自分泌和旁分泌的方式與內皮細胞或血管平滑肌中ET受體相互作用，調節血管收縮[6]。同時, ET-1也參與炎癥反應，能通過促進血管細胞黏附分子表達和中性粒細胞活化，并促進白細胞黏附于血管內皮向炎癥部位遷移，激活一系列炎癥級聯反應，放大炎癥反應[16]。研究[17-18]報道, ET-1介導的炎癥反應與COPD和OSAHS患者的肺毛細血管損傷和肺泡上皮細胞損傷等有關。ABDUL Y等[19]研究報道, ET-1能將小膠質細胞激活為促炎性M-1樣表型，導致糖尿病后CI。因此作者推測ET-1可能與COPD-OSAHS重疊綜合征患者CI有關。本研究結果顯示, COPD-OSAHS組血清ET-1水平顯著升高，分析是COPD-OSAHS重疊綜合征存在2種疾病低氧病理生理過程的重疊，肺部損傷更嚴重，隨著肺血管床通透性增加，導致ET-1大量滲漏至血液循環中。同時，肺作為ET-1清除途徑之一, COPD-OSAHS重疊綜合征嚴重損傷狀態下，肺血管代謝功能障礙導致ET-1清除減少，導致血清ET-1水平升高。本研究結果顯示, CI組血清ET-1水平顯著高于非CI組，隨著MoCA評分降低而升高，多因素Logistic回歸分析顯示，在排除其他因素影響后，高血清ET-1水平仍然是COPD-OSAHS重疊綜合征患者CI的獨立危險因素，說明ET-1與COPD-OSAHS重疊綜合征患者CI密切相關，這與胡玲玲[20]研究報道血清ET-1水平是COPD-OSAHS重疊綜合征患者CI下降的影響因素的結果一致。

海馬體是與學習和記憶功能相關的大腦區域, COPD-OSAHS重疊綜合征患者嚴重低氧血癥導致的海馬神經元細胞炎癥是CI發生的重要原因[21]。神經血管單元內的神經元需要與內皮細胞相互依賴才能發揮相應作用，研究[22]表明, ET-1能通過激活NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3(NLRP3)炎癥小體、胱天蛋白酶3等導致海馬神經元細胞炎癥，阻斷ET-1能通過調節腦源性神經營養因子保護海馬體。研究[23]還發現，ET-1引起的強烈血管收縮能降低海馬中記憶缺陷和活動依賴性蛋白質翻譯，導致記憶缺陷。中性粒細胞是一種幫助抵抗感染和愈合損傷的白細胞，其內包含許多能將細胞殺死的酶和蛋白，在炎癥反應過程中會不受控制的釋放以執行生物防御功能。NGAL是活化中性粒細胞釋放的一種急性期糖蛋白，作為天然免疫的重要組成部分, NGAL在炎癥過程中會大量表達[24]。本研究結果顯示, COPD-OSAHS組血清NGAL水平顯著升高，分析與炎癥參與COPD與OSAHS病理過程有關, COPD-OSAHS重疊綜合征作為一種重疊的病理生理過程，嚴重的低氧血癥誘導的炎癥反應更嚴重，外周中性粒細胞大量活化，引起NGAL大量釋放。本研究結果顯示, CI組血清NGAL水平顯著高于非CI組，隨著MoCA評分降低而升高，是COPD-OSAHS重疊綜合征患者CI的獨立危險因素，說明NGAL與COPD-OSAHS重疊綜合征患者CI密切相關，其機制可能與NGAL參與海馬神經元細胞炎癥有關。

研究[25]顯示, NGAL水平升高能引起老年膿毒癥患者海馬炎癥，降低患者物體識別能力。在紅藻氨酸誘導的癲癇小鼠模型中，敲除NGAL能通過抑神經炎癥、氧化應激和鐵死亡抑制小鼠神經元細胞死亡[26], 這與胡玲玲[20]研究報道血清NGAL水平不能獨立影響COPD-OSAHS重疊綜合征患者CI結果不一致，考慮與不同病例人群和不同研究方法有關。與本研究一樣，胡玲玲[20]研究也根據MoCA評分<26分定義為CI，但該研究采用多元線性回歸分析血清NGAL水平與COPD-OSAHS重疊綜合征患者CI的關系，可能是MoCA評分作為分類變量，與連續變量的結果不一致。本研究結果還顯示，除了COPD、OSAHS病程或病情嚴重程度能影響COPD-OSAHS重疊綜合征患者CI外，年齡和BMI≥28 kg/m2也是COPD-OSAHS重疊綜合征患者CI的獨立危險因素，分析是隨著年齡增加，神經元細胞會逐漸衰弱，進而影響認知功能。本研究評估了血清ET-1、NGAL水平對COPD-OSAHS重疊綜合征患者CI的預測價值, ROC曲線分析顯示，血清ET-1、NGAL水平單獨與聯合預測COPD-OSAHS重疊綜合征患者CI的AUC分別為0.779、0.745、0.858，說明血清ET-1、NGAL水平均有助于COPD-OSAHS重疊綜合征患者CI的預測，但聯合檢測能提高CI預測價值。

綜上所述，COPD-OSAHS重疊綜合征患者存在明顯的CI, 血清ET-1、NGAL水平升高與COPD-OSAHS重疊綜合征患者CI密切相關，并有助于COPD-OSAHS重疊綜合征患者CI預測。