毒性彌漫性甲狀腺腫患者IGF-1、UA及FGF-23與骨密度的關系

田勇 崔曉磊 侯衛東 李進 丁紅霞

毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves disease，GD）是導致甲狀腺功能亢進最常見的原因，也是器官特異性自身免疫性疾病，其在我國的發病率為0.25%～1.09%［1］。目前GD 的發病機制尚未明確。GD 患者骨密度降低，骨質疏松、骨折的發生率較高［2］。研究發現，GD 患者全身各個系統興奮性增高和代謝亢進，血清尿酸（Uric acid，UA）水平過高會影響腎臟正常功能，不利于甲狀腺激素代謝［3］。胰島素樣生長因子（Insulin like growth factor-1，IGF-1）及成纖維生長因子23（Fboblast growth factor 23，FGF-23）具有促細胞分化的作用，是調節維生素D 和磷代謝的重要調控因子［4］。最新研究指出，IGF-1 及FGF-23 可以由骨骼合成，與成骨細胞活性密切相關，參與骨重建［5］。本研究旨在探討GD 患者IGF-1、UA 及FGF-23 與骨密度（Bone mineral density，BMD）的關聯。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年5月至2021年5月在河南省平頂山市第一人民醫院進行治療的98 例GD 患者作為觀察組。納入標準：①甲狀腺彌漫性腫大，部分病例可無甲狀腺腫大，經觸診和B 超證實為GD［6］；②入院時生化檢查結果顯示血清甲狀腺激素濃度升高；③臨床甲亢癥狀和體征；④臨床資料完整。排除標準：①高功能性甲狀腺瘤、橋本甲狀腺炎患者；②因合并急性/亞急性甲狀腺炎等疾病所致的甲狀腺功能亢進；③嚴重肝、腎功能疾病者、惡性腫瘤者或合并其它影響骨代謝疾病者；④納入研究前一個月內使用過鈣劑、糖皮質激素及維生素者。

選取同期本院102 例健康體檢者設為對照組。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經院醫學倫理委員會批準通過，受試者已簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general information between the twogroups［n（%），（±s）］

表1 兩組一般資料比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general information between the twogroups［n（%），（±s）］

組別觀察組對照組χ2/t 值P 值n 女98 102性別男31（31.63）32（31.37）0.012 0.968 67（68.37）70（68.63）年齡（歲）48.36±7.54 49.12±7.33 0.723 0.471 BMI（kg/m2）22.11±2.14 22.57±2.29 1.466 0.144

1.2 方法

1.2.1 IGF-1、UA 及FGF-23 水平檢測方法

觀察組于入院當天，對照組于體檢當日清晨空腹抽取靜脈血3 mL，無需抗凝，3 000 r/min 離心15 min（離心半徑為10 cm），分離血清，-80℃保存待測，均在42 h 內完成檢測。應用酶聯免疫吸附法檢測血清IGF-1、UA 及FGF-23，全自動生化儀（型號：LX20）及配套試劑盒采購自武漢貝茵萊生物科技有限公司。

1.2.2 BMD 檢測方法

采用LumarProdigy 雙能X 線骨密度儀（生產廠家：美國GE 公司；型號：DEXA）測量兩組腰椎正位（L2～L4）的BMD（T）值。按照世界衛生組織推薦的診斷標準，與健康同性別T 值比較，T 值≥-1.0 SD 為骨量正常，T 值：-2.5 SD～-1.0 SD為骨量減少，T 值≤-2.5 SD 為骨質疏松［7］。根據T 值將觀察組分為骨量正常組和骨量異常組（包括骨質疏松和骨量減少）兩組。

1.3 統計學方法

應用SPSS 22.0統計軟件分析數據。計數資料以率n（%）表示，以χ2檢驗；計量資料以（）表示，組間比較以t檢驗；多組間比較采用F檢驗；采用Pearson直線相關分析IGF-1、UA 及FGF-23 水平濃度與BMD的相關性；以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組IGF-1、UA 及FGF-23 水平比較

觀察組IGF-1、UA 及FGF-23 水平均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組IGF-1、UA 及FGF-23 水平比較（±s）Table 2 Comparison of the levels of IGF-1，UA and FGF-23 between the two groups（±s）

表2 兩組IGF-1、UA 及FGF-23 水平比較（±s）Table 2 Comparison of the levels of IGF-1，UA and FGF-23 between the two groups（±s）

組別觀察組對照組t 值P 值n 98 102 IGF-1（pg/mL）21.31±3.47 13.25±2.17 19.778＜0.001 μUA（μmol/L）421.25±49.75 331.12±33.19 26.740＜0.001 FGF-23（ng/L）539.56±50.14 428.69±37.45 17.763＜0.001

2.2 兩組腰椎BMD 值比較

觀察組BMD 值低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組腰椎BMD 值比較（±s）Table 3 Comparison of BMD values of lumbar spine between the two groups（±s）

表3 兩組腰椎BMD 值比較（±s）Table 3 Comparison of BMD values of lumbar spine between the two groups（±s）

組別觀察組對照組t 值P 值n 98 102 BMD（g/cm2）0.720±0.117 1.172±0.081 31.870＜0.001

2.3 不同BMD 值的GD 患者IGF-1、UA 及FGF-23水平比較

觀察組根據T 值結果分為骨量正常組（63例）、骨量異常組（35 例）。骨量異常組IGF-1、UA及FGF-23 水平高于骨量正常組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 不同BMD 值的GD 患者IGF-1、UA 及FGF-23 水平比較（±s）Table 4 Comparison of IGF-1，UA and FGF-23 levels in GD patients with different BMD values（±s）

表4 不同BMD 值的GD 患者IGF-1、UA 及FGF-23 水平比較（±s）Table 4 Comparison of IGF-1，UA and FGF-23 levels in GD patients with different BMD values（±s）

組別骨量正常組骨量異常組t 值P 值n 63 35 IGF-1（pg/mL）18.56±2.89 26.26±3.59 11.574＜0.001 UA（μmol/L）389.59±46.11 453.04±56.30 6.025＜0.001 FGF-23（ng/L）511.47±46.13 590.12±57.36 7.403＜0.001

2.4 IGF-1、UA 及FGF-23 水平與BMD 值的相關性

IGF-1、UA 及FGF-23 水平與BMD 值呈負相關（r=-0.789，P=0.035；r=-0.814，P=0.017；r=-0.825，P=0.014）。

3 討論

GD 是內分泌科常見疾病，因患者血清甲狀腺激素水平高，會加速骨轉換，增加破骨細胞活性，導致骨量異常［8］。近年研究證實GD 可引起患者BMD 值改變，患者骨密度降低，骨折發生的風險較高［9］。對GD 的早期診斷、預防及治療日益引起臨床學者的關注。

IGF-1 是一種由70 個氨基酸組成的單鏈多肽，主要在肝臟合成，其作為生長激素的介導因子，對細胞的正常生長和發育、骨骼再建、神經生長等發揮重要的作用［10］。有文獻報道，IGF-1 參與甲狀腺疾病的發病，其受體表達于多種免疫細胞表面，干擾免疫功能，并能影響成骨細胞活性，調節骨代謝［11］。相關文獻指出，GD 可能通過UA 代謝而影響骨、礦物質代謝，GD患者發生高UA癥的風險較大［12］。FGF-23通過增加巨噬細胞以及誘導巨噬細胞中腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），參與GD 發病。有學者通過大鼠實驗發現，FGF-23 與骨密度存在關聯［13］。本研究結果提示IGF-1、UA、FGF-23 在GD 疾病發生的過程中發揮作用。BMD 值是目前臨床用于診斷骨質疏松、預測骨質疏松性骨折風險的最佳定量指標［14］。本研究結果發現：觀察組BMD 水平低于對照組，與Wang 等學者［15］所得結果相符，可以看出GD 對腰椎BMD 存在明顯影響。

IGF-1 具有免疫調節作用，能促進甲狀腺細胞的增生與分化，并通過自分泌或旁分泌調節骨發育及成骨細胞代謝［16］。姜含芳等人［17］指出，血清中高濃度的甲狀腺激素能促進嘌呤核苷酸轉化，另外，甲狀腺激素會抑制腎小管排泄UA，從而使UA 水平增高，而高UA 直接損傷骨骼血管的內皮功能，導致骨形成減少，骨量丟失。FGF-23 被指定為成纖維細胞生長因子家族中最后一員，由251 個氨基酸殘基組成，FGF-23 水平與甲狀腺疾病相關［18］。進一步Pearson 直線相關分析顯示：IGF-1、UA 及FGF-23 水平與BMD 值呈負相關，與既往文獻結果相符［19］。考慮其中原因可能：IGF-1 對促成骨細胞作用不足，致使其無法抵抗由于GD 缺乏而引起的骨丟失，從而導致BMD 值的下降；IGF-1 水平增高會引起急性炎癥反復發作，骨骼的機械刺激減弱，直接抑制成骨細胞生成，從而影響BMD 水平；FGF-23 作為參與骨細胞代謝過程的關鍵因子之一，會刺激骨細胞增殖，促進骨吸收，導致GD 患者BMD 逐漸下降。

綜上所述，GD 患者伴有不同的IGF-1、UA、FGF-23 水平紊亂，IGF-1、UA、FGF-23 與GD 患者BMD 值呈負相關，臨床可通過加強檢測三項指標水平，以預防、治療GD。