經一氧化氮吸入治療的新生兒持續肺動脈高壓患兒死亡的早期影響因素分析

錢愛民 朱雯 楊洋 盧刻羽 王加莉 陳許 郭楚楚 陸亞東 戎惠 程銳

（南京醫科大學附屬兒童醫院新生兒醫療中心，江蘇南京 210008）

新生兒持續肺動脈高壓（persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）是新生兒危重癥，病死率高達7.3%～20.6%［1-3］。一氧化氮（nitric oxide，NO）為選擇性肺血管擴張劑，是PPHN病情嚴重的足月兒和近足月兒的標準治療手段。然而，并非所有患兒在NO吸入（inhaled NO，iNO）治療后都有氧合改善的反應。據報道，僅有60%～70%PPHN患兒對iNO治療顯效［4］。因此，即使采用了iNO治療的PPHN患兒病死率仍較高。在病程早期發現此類患兒死亡的影響因素，將有助于臨床醫生識別高危患兒、制定治療策略，對降低PPHN患兒病死率至關重要。

有研究表明不同患兒對iNO 治療反應時間不同［5］。iNO 治療后1 h 內氧合改善被多數研究作為iNO 早期反應的指標［6-8］。理論上，iNO 早期反應的患兒能盡早逆轉低氧血癥、改善灌注、避免長時間使用高呼吸機參數及高吸入氧濃度，其臨床預后應該比非早期反應的患兒好。但真實世界是否如此，目前尚缺乏相關研究。本研究旨在探索iNO 治療的PPHN 患兒死亡的早期影響因素，并探討iNO非早期反應與患兒死亡的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2017 年7 月至2021 年3 月我院新生兒醫療中心收治的PPHN患兒的臨床資料進行回顧性分析。納入標準：胎齡≥34 周；入院日齡＜7 d。排除標準：治療過程中未使用iNO治療；外院或轉運途中（即入院前）已使用iNO治療；iNO治療前輸注紅細胞懸液；有紫紺型先天性心臟病；伴有其他重要畸形；有染色體、基因??；有遺傳代謝性疾病。根據出院時臨床結局分為存活組和死亡組。死亡組包括在院死亡和放棄治療后24 h 內死亡的患兒（放棄治療原因與PPHN 程度有關）。iNO 治療后1 h 血氧飽和度指數（oxygen saturation index，OSI）下降≥5%定義為iNO 早期反應；反之，iNO治療后1 h OSI下降＜5%、無變化或上升定義為iNO非早期反應。本研究已獲得本院倫理委員會批準（202110092-1）。

1.2 PPHN診斷標準

臨床表現為難治性低氧血癥，并且至少合并以下3項標準中的1項［9］：（1）超聲心動圖證實的肺動脈壓力升高（導管/心房水平右向左或者雙向分流）；（2） 導管前與導管后動脈血氧分壓（partial pressure of oxygen，PaO2）的差異至少10～20 mm Hg；（3）導管前與導管后經皮血氧飽和度（arterial oxygen saturation，SaO2）梯度≥0.05。本研究中所有患兒的心臟超聲均由我院專業的心臟超聲醫生床邊完成。所有患兒PPHN的診斷均由超聲證實。

1.3 資料收集

通過查閱電子病歷收集患兒資料。（1）一般資料：性別、胎齡、出生體重、開始iNO 時的日齡；（2）圍生期情況：分娩方式、有無胎兒宮內窘迫、是否多胎、有無胎膜早破、羊水胎糞污染、Apgar 評分、有無產房復蘇；（3）孕母情況：孕母年齡、有無子癇、有無糖尿??；（4）入院12 h 內生理相關指標：最低平均血壓、最低體溫、最低PaO2/吸入氧濃度（fraction of inspired oxygen，FiO2）值、最低血氣pH 值、尿量；（5）入院12 h 內的治療方法：是否使用高頻通氣、肺表面活性物質；（6）超聲指標：肺動脈壓力；（7）引起PPHN的主要病因：胎糞吸入綜合征（meconium aspiration syndrome， MAS）、 新 生 兒 呼 吸 窘 迫 綜 合 征（respiratory distress syndrome，RDS）、宮內感染性肺炎、窒息、敗血癥（包括臨床診斷和確定診斷）［10］；（8）有無合并癥：氣胸、肺出血、急性腎功能損傷（腎功能在48 h 內迅速減退，血肌酐升高≥0.3 mg/dL，或較基礎值升高≥50%；每小時尿量＜0.5 mL/kg 超過6 h）［11］；（9）iNO 治療前及治療后1 h的OSI值，OSI=平均氣道壓×FiO2×100/血氧飽和 度 （oxygen saturation as measured by pulse oximetry，SpO2）［12］；（10）iNO治療是否早期反應；（11）預后情況（存活、死亡）；（12）開始iNO 治療至出院或死亡的時間。MAS、RDS、窒息、宮內感染性肺炎、先天性膈疝、胎兒水腫、腎發育不全、氣胸、肺出血的診斷標準見《實用新生兒學》第5版［13］。

1.4 iNO治療原則

PPHN 診斷明確，綜合治療（包括機械通氣、循環支持、糾正酸中毒等）后不能改善呼吸衰竭，氧合指數（oxygenation index，OI）＞25的情況下開始iNO治療。起始吸入濃度20 ppm，SpO2逐步平穩并維持在94%～98%，考慮逐漸下調FiO2（維持SpO2在94%～98%，且每小時FiO2下降不能大于10%）。當FiO2≤60%時，NO 濃度從20 ppm 降到10 ppm，等待30 min 按照上述方法逐步下調FiO2。能耐受的情況下每4 h下調1次NO濃度（10 ppm至5 ppm，5 ppm 至3 ppm，3 ppm 至2 ppm，2 ppm 至1 ppm），濃度為1 ppm時，FiO2增加10%，停止NO吸入。耐受的定義為PaO2下降≤20%或者SpO2下降≤5%并能維持FiO2。如不能耐受NO 下調，回到原先NO濃度，4 h后重新開始下調NO濃度。每次下調NO后等待30 min再下調FiO2。

1.5 統計學分析

應用SPSS 26.0 統計軟件對數據進行統計學分析。正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，不符合正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］表示，計數資料以百分率（%）表示。以開始iNO治療至出院或死亡的時間為時間變量，是否死亡為結局變量，文中所列的臨床變量為協變量，采用單因素Cox回歸分析患兒死亡的可能影響因素，進一步應用多因素Cox回歸分析（向前：LR法）探索PPHN患兒死亡的獨立影響因素。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線計算獨立影響因素（定量數據）預測患兒死亡的截斷值及預測價值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

研究期間共收治胎齡≥34 周的PPHN 患兒164例，158 例入院日齡＜7 d，排除紫紺型先天性心臟病26 例、未使用iNO 治療15 例、其他重要畸形共6例、外院或轉運途中已使用iNO治療2例、iNO治療前輸注紅細胞懸液2例、異戊酸血癥1例、染色體病1例，最終納入iNO治療的PPHN患兒105例。其中男70 例，女35 例，胎齡（38.4±1.9）周，出生體重（3299±600）g。存活組79 例（75.2%），死亡組26 例（24.8%）。105 例iNO 治療的患兒中，早期反應60 例（57.1%），非早期反應45 例（42.9%）。

2.2 105 例iNO 治療PPHN 患兒預后因素的單因素Cox回歸分析

單因素Cox 回歸分析表明女性、胎齡大、1 min Apgar 評分≤3 分、5 min Apgar 評分≤3 分、入院12 h 內最低PaO2/FiO2值較低、入院12 h 內最低pH 值較低、高肺動脈壓力及iNO 治療非早期反應是iNO 治療PPHN 患兒死亡的影響因素（均P＜0.05），而病因RDS 為患兒死亡的保護因素（P=0.023）。見表1。

表1 105例iNO治療PPHN患兒預后因素的單因素Cox回歸分析

2.3 105 例iNO 治療PPHN 患兒預后因素的多因素Cox回歸分析

將單因素分析中有統計學意義的指標納入多因素Cox 回歸模型，結果顯示，iNO 治療非早期反應、1 min Apgar 評分≤3 分、入院12 h 內最低PaO2/FiO2值較低及最低血氣pH 值較低是患兒死亡的獨立影響因素（均P＜0.05）。見表2。

表2 105例iNO治療PPHN患兒預后因素的多因素Cox回歸分析

2.4 入院12 h 內最低PaO2/FiO2值及最低血氣pH值預測死亡的ROC曲線分析

以入院12 h 內最低PaO2/FiO2值及最低血氣pH值繪制ROC 曲線，曲線下面積（area under the curve，AUC）分別為0.783、0.746，約登指數分別為0.580、0.427，預測死亡的截斷值分別為50、7.2，對應的靈敏度、特異度分別為84.6%、73.4%及76.9%、65.8%。見圖1。

3 討論

本研究結果顯示iNO治療的PPHN患兒病死率為24.8%，與既往研究報道的病死率（30%左右）相近［14-16］。鑒于此類患兒的高病死率，在病程早期識別死亡高危兒尤為重要。本研究發現，iNO治療非早期反應、1 min Apgar 評分≤3 分、入院12 h內最低PaO2/FiO2值較低及最低pH值較低是患兒死亡的獨立影響因素。上述指標臨床上容易獲得、易于計算，便于開展高危兒早期識別及危險分層，臨床實用性較強。

既往研究采用不同的指標來評估患兒對iNO治療 的 反 應， 包 括 OI、 PaO2、 PaO2/FiO2及SpO2［5，14，16-18］，其中以PaO2或OI較為常見。但這2個指標均需采血測定PaO2，本研究作為一項回顧性研究，收集不同患兒的PaO2在采血時間點及標本取樣位置（導管前、導管后）之間存在差異，這是本研究的難點。OSI與OI之間存在高度的相關性及一致性，已在兒童重癥監護病房患者中作為評估呼吸衰竭及肺損傷嚴重程度的可靠指標［19-21］。同樣的，OSI與OI之間良好的相關性在需要呼吸機支持的新生兒低氧性呼吸衰竭患兒中也已得以驗證，可以用來評估低氧性呼吸衰竭及PPHN患兒的氧合狀態［12，22］。故本研究采用OSI評估iNO治療后患兒氧合狀態的變化，避免了PaO2在時間點及標本取樣位置上的異質性。Bischoff 等［18］研究發現iNO 治療后1 h 起反應的患兒占比62.8% （115/183），Hwang等［16］的研究為54.9%（28/51），與本研究57.1%（60/105）相近。這亦證明了本研究采用OSI評估治療反應的可行性及合理性，為后續這方面研究提供了新的思路及方法。

本研究發現非早期反應的患兒死亡風險為早期反應患兒的8.5 倍。非早期反應的患兒iNO 治療時間延長將抑制內源性NO 合酶，導致內源性NO產生減少［23］，并且長時間高濃度吸入氧增加了自由基的損傷［24］。同時這些患兒肺動脈高壓無法及時逆轉，將導致持續低氧、低灌注狀態，進而加重肺動脈高壓，形成惡性循環。這些均極大增加了非早期反應患兒死亡的風險。因此對于iNO治療后1 h仍然無反應的患兒嘗試其他替代治療或許有助于改善預后。同時探尋非早期反應的影響因素，如適當放寬iNO適應證，是否能減少非早期反應的發生及改善患兒預后，是后續研究的焦點。

本研究結果顯示1 min Apgar 評分≤3 分患兒的死亡風險是1 min Apgar評分8～10分患兒的10.1倍，這與過去研究結果窒息容易導致iNO治療無反應相仿［14，16-17］。原因考慮如下。首先，出生時重度窒息會導致體內NO 合酶顯著降低，內源性NO 生成減少［25］，會引起肺血管收縮，干擾胎兒循環向成人循環過渡，增加了嚴重PPHN的風險。其次，窒息引起的氧化應激反應導致超氧陰離子的增加會影響NO的生物利用度，減弱iNO治療作用［26］。最后，重度窒息臨床上常合并左心功能不全。左心功能不全會導致肺靜脈高壓、肺水腫及體循環低灌注。iNO治療后肺動脈血流增加會導致肺靜脈壓力進一步升高，加重肺水腫，同時體循環灌注進一步減少，使得病情惡化［27］，這種情況下應謹慎使用iNO治療。我們建議重度窒息患兒在iNO治療前或者開始后效果不佳的情況下應盡快行心臟超聲檢查，明確有無左心功能不全，改善左心功能是關鍵。另外，本研究發現1 min Apgar評分4～7分不是死亡的影響因素，某種意義上體現了生后復蘇“黃金1 分鐘”的重要性［28］，避免1 min Apgar評分≤3分，將有助于改善PPHN患兒的預后。

本研究還發現入院12 h 內最低PaO2/FiO2值及最低pH值是患兒死亡的獨立影響因素。ROC分析發現入院12 h內最低PaO2/FiO2值及最低pH 值預測死亡的AUC分別為0.783、0.746，提示具有較好預測價值，其對應的截斷值分別為50和7.2。也就是說，患兒入院12 h 內最低PaO2/FiO2值＜50 或最低pH 值＜7.2，其死亡的風險相對較大。PaO2/FiO2值＜50及pH值＜7.2反映了PPHN病情更嚴重，更容易導致死亡。其次這種程度的低氧合、酸中毒狀態容易與肺動脈高壓之間形成惡性循環，導致iNO治療效果不佳。Morel 等［17］研究亦表明低PaO2值及pH 值容易導致iNO 治療無反應。值得注意的是，PPHN常常與嚴重低氧血癥有關，嚴重低氧血癥容易導致嚴重代謝性酸中毒。而本文PaO2/FiO2值及pH 值預測死亡的截斷值并非特別低，主要與為了能早期預測死亡，本文選取指標的時間范圍為入院12 h 內有關。隨著病程時間的延長，可能形成更嚴重的低氧血癥及酸中毒。

綜上所述，本研究發現iNO 治療非早期反應、1 min Apgar 評分≤3 分、入院12 h 內最低PaO2/FiO2值＜50及最低血氣pH值＜7.2是iNO治療的PPHN患兒死亡的獨立影響因素，需引起重視。本研究為單中心回顧性研究，需大樣本多中心前瞻性研究驗證。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。