白果現代藥理學研究概況*

劉璐

天津市紅橋區西于莊街社區衛生服務中心，天津 300130

白果又名銀杏果，為銀杏科植物——銀杏[GinkgobilobaL.]的干燥成熟種子，有“植物元老”之稱，是我國特有的裸子植物。白果味甘、苦、澀，性平，有小毒，具有斂肺止咳、止帶縮尿的功效[1]。我國的白果資源相對豐富，主要分布在溫帶和亞熱帶區域，白果既是一種食材，也是一種藥材，是藥食同源之品，具有較廣闊的開發前景。基于此，本研究以現代藥理學研究為切入點，探討白果的藥理學作用，以期為后期深入研究提供參考。

1 白果的歷史沿革

白果有三層種皮，外種皮是外層肉質種皮，成熟時杏黃色，有臭氣。按照生物進化特征，裸子植物的胚珠并沒有果皮包裹，裸露在外，所以只有種子，而沒有“果實”。白果的化學成分主要包括黃酮類、內酯類、酚酸類等，其中酚酸類為白果的主要成分，也是白果與銀杏葉最大的組分差別，銀杏葉中主要活性成分為黃酮類，而白果的主要活性成分為酚酸類，但也有少量的黃酮類成分。白果的臨床使用形式主要有兩種，即除去外種皮，炮制后烘干使用[2]；取種仁，作為白果仁使用，其小毒作用主要是基于氫氰酸類成分，該類成分在生品中含量較多，氫氰酸有神經毒性作用，不宜大量、長期使用，其中毒反應主要以惡心、嘔吐、頭暈、低熱、驚厥等為常見癥狀[3]。《中華人民共和國藥典》中明確說明，白果在臨床應用時多用炮制品，常見炮制品為凈制品、清炒品、煨制品、蜜制品等。

從營養角度來看，白果含有較多的粗蛋白、還原糖、粗纖維等多種維生素，有較好的食用價值和藥用價值。《本草再新》曰：“白果、斂肺氣、定喘咳、止帶濁、縮小便。”《本草綱目》記載：“白果，其氣薄味濃，性澀而收，色白屬金，故能入肺、定喘、縮尿；熟食溫肺益氣、定喘咳、縮小便、止白濁，有小毒等。”《三元延壽書》中記載：“白果可用作肉食類拌料，但多食可令人腹脹”。

2 白果現代藥理學研究

2.1 改善血液循環白果黃酮主要包括黃酮類、黃酮醇、二氫黃酮、黃酮苷類等，此黃酮類組分含量相對較低，在外種皮中含量約1%～2%，白果仁中含量僅0.1%。白果總黃酮類成分對心血管疾病有較好的治療作用，能抑制血管內皮細胞增殖及血管生成，可改善冠狀動脈粥樣硬化性心臟病及心絞痛患者的臨床癥狀[4]。

白果總黃酮可通過下調肝臟組織中核轉錄因子-κB(nuclear transcription-κB，NF-κB) p65蛋白表達水平，進而減輕肝臟炎癥病變，恢復肝臟脂質代謝平衡及肝功能[5-6]。白果提取物一方面可通過抑制細胞Ca2+內流，抑制心肌收縮力，降低心肌耗氧量，舒張血管平滑肌，增加冠狀動脈血流量，降低血壓[7-8]；另一方面可拮抗血小板活化因子，抑制血小板聚集及血栓形成，抑制谷氨酸毒性，改善腦缺氧導致的能量代謝障礙和酸中毒，并激活多種脂質代謝通路，發揮調節血脂作用，改善血液流變學指標[9]。

2.2 抗腫瘤白果多糖是從銀杏葉、白果及外種皮中提取的多糖類成分。臨床研究證實[10-12]，該多糖類成分在免疫調節、抗過敏及脂質調節中有積極作用，可抑制腫瘤細胞過度增殖，且作用強弱與銀杏多糖的含量呈現劑量依賴關系。銀杏多糖抗腫瘤作用機制可能通過多種途徑發揮作用，一方面可通過激活凋亡蛋白Bax、P53mRNA表達，促進Bax-2/Bcl-2 跨線粒體膜轉運，致使細胞線粒體內CytC及胞質中三磷酸腺苷釋放，并啟動半胱氨酸蛋白酶(caspase)、caspase-9級聯反應，裂解下游效應蛋白酶caspase-3，增加促凋亡細胞Bax的表達量，降低Bcl-2表達，致使線粒體膜電位缺失，進而誘導腫瘤細胞的凋亡[13]。該作用途徑主要依賴內源性線粒體途徑、外源性死亡受體、促分裂素原活化蛋白激酶等途徑完成[14-15]。另一方面，銀杏多糖類成分可降低c-myc蛋白、Bcl-2蛋白表達水平，提高c-fos基因表達能力，進而發揮對腫瘤細胞增殖的抑制作用，并誘導腫瘤細胞分化、凋亡[16-17]。

研究顯示[18-20]，腫瘤細胞在惡性增殖過程中，需要消耗大量葡萄糖，并引起葡萄糖轉運子1(glucose transporters-1，GLUT1)表達異常升高，從而促進腫瘤細胞的持續增殖和轉移。銀杏多糖可抑制乳腺癌細胞增殖，降低GLUT1基因表達，導致機體廣泛的葡萄糖轉運障礙，進而干預腫瘤細胞的能量代謝。銀杏酚酸通過誘導激活腺苷——磷酸激活蛋白激酶，發揮對腫瘤細胞增殖、遷移、侵襲的抑制作用[21-22]。值得注意的是，銀杏酸對抗腫瘤藥物的細胞毒性也有一定的抵抗作用，即發揮減毒增效作用，該作用趨勢在銀杏提取物中也有表現。

銀杏提取物對Lewis肺癌移植瘤的生長有明顯抑制作用，并可調節Lewis肺癌細胞自身Fas/FasL配體系統和誘騙受體3(decoy receptor 3，DcR3)的表達水平，降低機體免疫調節系統及腫瘤細胞生長微環境中調節性T淋巴細胞的比例，進而發揮抗腫瘤作用[23]。銀杏酸類成分可通過抑制腫瘤細胞脂肪再生途徑，發揮對胰腺癌腫瘤細胞的抑制作用，阻滯其生長、發展[24-25]。

2.3 保護神經銀杏萜內酯類成分主要存在與白果的種皮、種仁中，是白果的次生代謝產物，含量較低，但生物活性較強。銀杏內酯類成分可通過抑制NF-κB信號途徑，下調大腦皮層p53蛋白、caspase-3的表達水平，實現對神經損傷的再修復[26]。銀杏內酯類成分也具有抗神經細胞凋亡、恢復大腦缺血區的局部供血、調節神經細胞能量代謝及星形膠質細胞等作用，可改善缺血性腦卒中臨床癥狀。針對銀杏內酯發揮神經保護作用的相關研究顯示[27-28]，銀杏內酯類成分可改善因神經元谷胱甘肽趨勢啟動的ROS/RNS氧化應激信號傳導障礙，降低神經元損傷程度，修復細胞超氧化物歧化酶(super oxide dismutase，SOD)功能缺失[29-30]。

白果內酯是銀杏內酯類唯一的倍半萜類成分，為銀杏內酯的降解產物，能抵抗因缺氧導致的ATP降低，在僅有的少量氧氣中，發揮ATP重組途徑，保存線粒體活性，從而發揮對神經細胞的保護作用[31-32]。白果內酯可通過GSK-3β磷酸化，進而啟動wnt信號通路，激活的wnt啟動wnt-β-catenin信號通路，致使β-catenin易位至細胞核，進行下游基因的轉錄與翻譯，促進神經細胞的增殖。白果內酯類成分可在神經退行性疾病中發揮潛在治療作用[33]。

2.4 抗氧化自由基的產生是由于人體細胞在氧化還原代謝過程中，部分氧原子未能得到充分的電子，而導致無法與氫原子結合產生的自由性氧原子，此類成分作用于血管、組織、細胞等部位，生成脂質過氧化物，并沉積于細胞膜上導致細胞活性降低。因此，抵抗氧自由基的生成、沉積，對機體的氧化還原代謝有積極意義[34-35]。銀杏多糖可提高血清及肝臟中SOD、過氧化氫酶(Catalase，CAT)的表達，并降低丙二醛(malondialdehyde，MDA)、一氧化氮(nitric oxide，NO)含量及膽堿酯酶活性，以增強機體抗氧化能力[36-37]。黃酮類成分對氧自由基的清除也表現出較強的活性，即銀杏總黃酮類成分可顯著清除二苯基苦基苯肼自由基、超氧陰離子自由基等，進而發揮抗氧化作用[38-40]。經炮制后的白果可促使腦組織中SOD、CAT活性增加，MDA水平下調，提示白果可通過提高機體抗氧化能力、激活局部組織能量代謝等途徑發揮對大腦學習記憶力的調節作用[41-43]。

2.5 抗神經毒性銀杏酚酸是白果中漆酚類物質，為6-烷基或6-烯基水楊酸的衍生物，主要包括銀杏酸、銀杏酚、銀杏二酚等成分，該酚酸類成分具有細胞免疫毒性及致敏性，也是銀杏相關制劑引起中毒等不良反應的主要物質，發揮抗神經毒性作用的途徑可能是抑制大腦內谷氨酸轉變為γ-氨基丁酸[44-45]。

2.6 抗菌銀杏酚酸對各種細菌、真菌均有一定程度的抑殺作用，該作用強弱與其濃度有顯著相關性，體外研究顯示[46-47]，銀杏酚酸對常見的植物致病真菌(如茄子白絹病菌、甘藍黑斑病菌、黃瓜枯萎病菌等)及動物病原菌(如綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌、巨大芽孢桿菌、大腸埃希菌、枯草芽孢桿菌等)有明顯抑制作用，其中對枯草芽孢桿菌的抑制作用最強。銀杏醇提物對黃曲霉、金黃色葡萄球菌的抑制作用強于真菌[48-49]。

2.7 抗病毒研究顯示[50-51]，銀杏提取物對單純性皰疹病毒和水皰性口炎病毒的抑殺作用較弱，但其酚酸類成分抗病毒作用明顯。銀杏酚酸類成分在體外對非細胞體系的人類免疫缺陷病毒蛋白酶活性和人體細胞HIV感染有一定的抑制作用，該抑制作用呈現濃度依賴性，但在濃度為150 mg·L-1時，其抗病毒作用僅表現為有限的細胞毒性[52]。

2.8 殺蟲銀杏酚酸類成分、酚類成分在體外研究中均表現為殺蟲作用，作用機制可能是此類成分影響了蟲類的蛻皮和生長發育，誘導蟲類拒食，并使其向超齡幼蟲方向發展，致使蟲類不能形成蛹而死亡[53]。對蟲卵的殺滅作用機制主要體現在抑制包括蟲體內線粒體酶的相關基因表達，致使其體內三磷酸腺苷合成酶、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸脫氫酶合成受到抑制，進而影響酶活性，誘導蟲體死亡[54]。

3 結語

白果各部位均有藥用價值和經濟價值，白果皮對細菌的抑制作用明顯，可通過對外種皮的深入開發，挖掘白果皮的藥用價值[55-56]。考慮到白果的細胞毒性，在臨床使用時應選取合適的炮制品種，多用于治療咳嗽、痰多、氣喘、帶下白濁等病癥。在對白果后續的開發研究中建議增加對白果炮制品的深入研究，以探討炮制對其有效組分群的影響，在保證其臨床療效的基礎上，盡可能降低細胞毒性，做到臨床使用安全、有效[57]。

近年來，白果的產量逐漸上升，國內種植規模呈現上升趨勢，由于其潛在毒性成分，致使其深加工產品匱乏，大多數白果的加工停留在鮮果仁、干果制品等，對功能性產品的開發較欠缺，商品附加值較低[58-59]。今后，應加大對白果活性成分的研究，探究其主要活性成分的藥理、生理學作用，明確其功效，從分子機制進行闡述，為白果的深入開發提供循證學依據。此外，白果作為藥食兩用之品，有潛在的開發應用價值，應深入研究白果的藥用價值，不斷改進生產工藝、更新產品類型，為白果的開發提供新思路。