基于腸道菌群理論應(yīng)用中醫(yī)藥干預(yù)高血壓研究進(jìn)展*

俞赟豐，楊欣雨，童柯軻，李家雯，唐佩，簡(jiǎn)維雄

湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208

心腦血管病致死率高，其發(fā)生和死亡一半以上與高血壓有關(guān)[1]，因此，防治高血壓是降低心腦血管病發(fā)生率和死亡率的關(guān)鍵[2]。據(jù)報(bào)道，我國(guó)成年居民高血壓標(biāo)準(zhǔn)化患病率已達(dá)到23.2%[3]，并呈逐年上升的趨勢(shì)。近期研究顯示，腸道菌群的改變與高血壓的發(fā)生密切相關(guān)[4]，高血壓患者的腸道菌群生物多樣性和其代謝產(chǎn)物較正常人有明顯改變，因此，腸道菌群有望成為防治高血壓的新突破點(diǎn)，而基于此機(jī)制應(yīng)用中醫(yī)藥干預(yù)措施有望成為防治高血壓的新策略。

1 腸道菌群的生理病理

1.1 腸道菌群的生理作用腸道菌群是人體腸道中存在的數(shù)量巨大的微生物的總稱(chēng)，其依靠人體腸道生存，同時(shí)腸道微生物本身及其代謝產(chǎn)物又幫助宿主完成多種生理功能。人體腸道有10000多種正常菌群，數(shù)量是人體體細(xì)胞和生殖細(xì)胞之和的十倍以上[5-6]。目前，人類(lèi)認(rèn)識(shí)的細(xì)菌多達(dá)50門(mén)，腸道細(xì)菌主要涉及厚壁菌門(mén)(Firmicutes)、擬桿菌門(mén)(Bacteroidetes)、變形菌門(mén)(Proteobacteria)、放線(xiàn)菌門(mén)(Actinobacteria)、疣微菌門(mén)(Verrucomicrobia)和梭桿菌門(mén)(Fusobacteria)等，其中，厚壁菌門(mén)和擬桿菌門(mén)占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)(>98%)，厚壁菌門(mén)與擬桿菌門(mén)的比值(F/B)是反應(yīng)腸道菌群紊亂的重要指標(biāo)[7]。這些細(xì)菌按照對(duì)人體的作用又可大致分為三大類(lèi)：①與宿主共生的生理性細(xì)菌，如雙歧桿菌、乳酸桿菌等；②與宿主共棲的條件致病菌，如腸桿菌、腸球菌等；③病原菌，如變形桿菌、金黃色葡萄球菌等[8]。腸道菌群參與了一系列對(duì)宿主健康至關(guān)重要的生理過(guò)程，包括能量平衡、新陳代謝和神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育等。微生物基因組賦予的新陳代謝能力超過(guò)了宿主生物體本身，使腸道微生物群成為宿主生理學(xué)的積極參與者。當(dāng)人體發(fā)生病變時(shí)，腸道菌群的相關(guān)指標(biāo)會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)改變，進(jìn)而反映在疾病的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后中，這些指標(biāo)能夠?yàn)橹委熖峁└嗫煽康囊罁?jù)[9]。

1.2 腸道菌群的病理反應(yīng)生活在腸道中的細(xì)菌群落與宿主保持著共生關(guān)系，其失衡與一系列腸道和腸外疾病有關(guān)，包括炎癥性腸道疾病、哮喘、肥胖、代謝綜合征、心血管疾病、免疫介導(dǎo)的疾病以及自閉癥譜系障礙等神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育疾病[10]。腸道菌群在糖尿病等代謝性疾病中發(fā)揮著重要作用[11]，研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群豐富度改變可誘發(fā)輕度的慢性炎性反應(yīng)，導(dǎo)致胰島B細(xì)胞的破壞和凋亡以及胰島素抵抗，從而促進(jìn)2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展[12]。腸道菌群能調(diào)節(jié)脂多糖含量和短鏈脂肪酸的生成，長(zhǎng)期的高糖高脂飲食可以改變腸道菌群結(jié)構(gòu)，肥胖人群的 F/B 比值顯著高于正常人[13-14]。腸道菌群還與炎性腸病關(guān)聯(lián)密切，當(dāng)氧化應(yīng)激、氮化應(yīng)激等致病因素加重時(shí)，腸道菌群的組成也將發(fā)生改變[15]，包括細(xì)菌密度的降低和兼性厭氧菌的增殖。隨著機(jī)體-腸道菌群之間的平衡被打破，腸道菌群對(duì)炎癥的抑制作用減弱甚至消失，可能導(dǎo)致炎癥性腸病的發(fā)生[16]。此外，帕金森綜合征、阿爾茲海默癥和多發(fā)性硬化癥等疾病的發(fā)病率也和腸道菌群存在著一定的關(guān)聯(lián)性[9，15，17]。

2 腸道菌群和高血壓的關(guān)聯(lián)性

以往與高血壓相關(guān)的研究多從外周血管重塑與機(jī)體中樞調(diào)控入手，對(duì)高血壓環(huán)境因素的研究并不多，特別是對(duì)人體內(nèi)部的生態(tài)系統(tǒng)——腸道菌群的重視不足[18-19]。隨著研究的逐步進(jìn)展，越來(lái)越多的證據(jù)支持腸道菌群的菌群豐富度、益生菌數(shù)量、代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸和腸道屏障功能等與高血壓的發(fā)生密切相關(guān)[20-21]。

2.1 腸道菌群豐富度研究發(fā)現(xiàn)，高血壓人群的腸道菌群豐富度較健康人群有明顯下降的趨勢(shì)[22-23]。一項(xiàng)針對(duì)健康、高血壓前期和高血壓人群的分析表明，三個(gè)不同階段人群的腸道細(xì)菌豐富性和多樣性存在差異[24]。PALMU J等[25]運(yùn)用大數(shù)據(jù)研究納入6 953名研究對(duì)象，觀察到血壓指數(shù)與45個(gè)微生物屬之間存在顯著關(guān)聯(lián)(主要是正相關(guān))，其中27個(gè)屬于厚壁菌門(mén)。此外，一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了腸道菌群與高血壓的關(guān)聯(lián)性，JAMA H A等[26]將高血壓患者的糞便同時(shí)移植到無(wú)菌小鼠和正常小鼠體內(nèi)，結(jié)果顯示，無(wú)菌小鼠比正常小鼠血壓值高。

2.2 益生菌數(shù)量許多影響腸道微生物生態(tài)的益生菌會(huì)對(duì)腎素-血管緊張素依賴(lài)性嚙齒動(dòng)物模型和人類(lèi)高血壓產(chǎn)生有益作用[27]。近些年的研究發(fā)現(xiàn)，益生菌在血管保護(hù)和血壓控制等方面具有積極作用[28-29]，而益生菌對(duì)血壓水平的影響和其數(shù)量密不可分。LIU J等[30]研究表明，服用乳桿菌屬≤5×109CFU·d-1與>5×109CFU·d-1在舒張壓水平均有改善，但僅>5×109CFU·d-1實(shí)現(xiàn)了收縮壓水平的改善。CHI C等[31]研究顯示，服用乳桿菌屬或聯(lián)合雙歧桿菌≥2×1010CFU·d-1能同時(shí)降低收縮壓和舒張壓，而<2×1010CFU·d-1在收縮壓水平無(wú)顯著改善。

2.3 短鏈脂肪酸的改變短鏈脂肪酸(short chain fatty acids，SCFAs)是腸道細(xì)菌分解膳食纖維后的產(chǎn)物，在炎癥反應(yīng)中起著有益作用，SCFAs的缺失和SCFAs傳導(dǎo)機(jī)制的缺失可能介導(dǎo)高血壓的發(fā)生[32-33]。SCFAs可以起到舒張血管的作用[34]，尤其是其中的醋酸和丁酸[35]。研究顯示，飼料中添加醋酸脂可以改變DOCA-salt小鼠模型的腸道微生物區(qū)系，并且降低其血壓水平[36]。有學(xué)者通過(guò)腹腔或髓內(nèi)注射的給藥方式給予Sprague-Dawley大鼠丁酸，研究發(fā)現(xiàn)，這種方法降低了模型大鼠的血壓，同時(shí)能夠改善大鼠的心血管功能[37-38]。

2.4 腸道屏障功能腸道屏障由微生物屏障、化學(xué)屏障、機(jī)械屏障和免疫屏障四個(gè)相互影響的部分構(gòu)成[39-40]，其中機(jī)械屏障、化學(xué)屏障和微生物屏障的形成與腸道菌群密不可分[41]。高血壓患者多伴有腸道屏障的損傷[42]，腸道屏障損傷會(huì)影響益生菌生長(zhǎng)，進(jìn)而造成菌群失調(diào)，菌群失調(diào)后，腸道屏障的形成與能量供給又會(huì)受到影響[43]，從而形成惡性循環(huán)。同時(shí)，腸道屏障損傷后，其通透性增高，病原體和炎性物質(zhì)更容易通過(guò)腸道屏障，進(jìn)一步加重腸道損傷，加速疾病的進(jìn)展[44]。

3 中藥干預(yù)機(jī)理研究

中醫(yī)藥的作用方式是復(fù)雜多樣的，其復(fù)雜的作用機(jī)制在一定程度上契合了腸道菌群的多樣性。通過(guò)口服進(jìn)入腸道的中藥能夠在腸道環(huán)境內(nèi)停留較長(zhǎng)的時(shí)間，因此可能對(duì)腸道菌群具有持久且顯著的影響，從而發(fā)揮干預(yù)高血壓的作用。下文將分別以中藥單藥、中藥藥對(duì)和中藥復(fù)方為切入點(diǎn)，討論中醫(yī)藥、腸道菌群和高血壓之間的關(guān)系。

3.1 中藥單藥李心芯等[45]研究發(fā)現(xiàn)，葛根提取物能提高小鼠腸道中梭桿菌門(mén)的數(shù)量，其代謝生產(chǎn)的SCAFs有助于腸道屏障的恢復(fù)[46]。齊容[47]研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者經(jīng)車(chē)前子粗多糖治療后，腸道菌群中雙歧桿菌和多糖擬桿菌的數(shù)量明顯升高，且血壓較治療前明顯下降。

3.2 中藥藥對(duì)現(xiàn)代藥理研究顯示，杜仲與刺蒺藜均有改善高血壓的作用[48-49]，在此基礎(chǔ)上，亓英姿等[50]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)杜仲-刺蒺藜混懸藥液灌胃8周的高血壓大鼠的腸道菌群豐度和SCFAs水平均高于對(duì)照組，且乙酸、丙酸、丁酸的含量在SCFAs中具有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。還有研究顯示，黃芪與丹參對(duì)高血壓有一定的調(diào)節(jié)作用[51-52]，韓聰?shù)萚53]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)黃芪-丹參混懸藥液灌胃4周的高血壓大鼠的腸道菌群豐度、益生菌數(shù)量顯著均高于對(duì)照組，且F/B比值較對(duì)照組更低。

3.3 中藥復(fù)方鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯在臨床上被廣泛用于高血壓病的治療，臨床試驗(yàn)證實(shí)，鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯在治療原發(fā)性高血壓方面具有良好的療效。現(xiàn)有研究認(rèn)為，鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯能夠抑制血管緊張素、內(nèi)皮素、分泌素和生長(zhǎng)抑素的表達(dá)[54]，減少血管平滑肌的細(xì)胞凋亡[55]。YU X等[56]研究發(fā)現(xiàn)，鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯可以有效降低高血壓小鼠的F/B值，同時(shí)促進(jìn)SCFAs的產(chǎn)生，進(jìn)而維持腸道的生態(tài)平衡，保護(hù)腸道機(jī)械屏障的完整性[57]。

清肝益腎袪風(fēng)復(fù)方可干預(yù)高血壓大鼠的腸道屏障功能失調(diào)。熊敏琪等[58]研究發(fā)現(xiàn)，清肝益腎祛風(fēng)復(fù)方可以改善高血壓大鼠的腸道滲透性，提高腸道緊密連接蛋白的表達(dá)，同時(shí)減少高血壓病變引起的腸道損傷。研究發(fā)現(xiàn)，20周齡的高血壓模型大鼠血清標(biāo)記物濃度顯著升高，而清肝益腎袪風(fēng)復(fù)方治療組的大鼠血清標(biāo)記物濃度顯著降低、回腸緊密連接蛋白表達(dá)顯著升高，高血壓模型大鼠的回腸組織病理?yè)p傷程度顯著高于清肝益腎袪風(fēng)復(fù)方治療組。

葛根芩連湯具有降壓、降脂、降糖、擴(kuò)張冠脈血管、抗氧化等藥理作用，可用于高血壓病的治療[59]。LIU C S等[60]研究發(fā)現(xiàn)，葛根芩連湯逆轉(zhuǎn)了腸道微生物區(qū)系豐富度的下降，改變了腸道微生物區(qū)系的結(jié)構(gòu)，顯著提高了擬桿菌門(mén)、梭桿菌門(mén)和短鏈桿菌等SCFAs產(chǎn)生菌的相對(duì)豐富度，XU J等[61]的研究也證實(shí)，葛根芩連湯可以提升腸道菌群中的益生菌豐度。由此推測(cè)，葛根芩連湯可能是通過(guò)改善腸道菌群豐富度、提高益生菌數(shù)量起到降低血壓的作用。

4 討論

腸道菌群數(shù)量龐大、種類(lèi)繁多，與宿主相互依存、相互影響，與許多疾病之間都有著密切的聯(lián)系。本研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群和血壓水平的關(guān)系主要體現(xiàn)在幾個(gè)方面：①高血壓患者腸道菌群豐富度明顯低于正常成人，且血壓指數(shù)與腸道菌群中的某些細(xì)菌(主要是厚壁菌門(mén))的數(shù)量呈正相關(guān)。②腸道菌群中的大多益生菌的數(shù)量與血壓指數(shù)是呈負(fù)相關(guān)，在一定范圍內(nèi)增加益生菌數(shù)量能夠降低血壓水平。③SCFAs有著抑制炎癥反應(yīng)的作用，特別是其中的醋酸和丁酸有著降壓和改善心功能的作用。④腸道屏障完整時(shí)腸壁的通透性較低，能夠阻擋病原體和炎癥刺激，在一定程度上減輕炎癥對(duì)腸道血管的損害，進(jìn)而發(fā)揮降低血壓的潛力。

部分中藥和復(fù)方對(duì)腸道菌群有著積極作用，其降壓作用可能與此有關(guān)。車(chē)前子、黃芪-丹參可以有效改善腸道菌群紊亂，恢復(fù)腸道菌群豐富度；葛根、杜仲-刺蒺藜可以提高腸道菌群中SCFAs的含量；鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯和葛根芩連湯可以降低F/B比值，同時(shí)促進(jìn)SCFAs的產(chǎn)生；清肝益腎袪風(fēng)復(fù)方可起到維持腸道屏障功能完整的作用，這些中藥均通過(guò)改善腸道菌群狀態(tài)發(fā)揮了降低血壓的作用。

目前，基于腸道菌群理論應(yīng)用中醫(yī)藥治療高血壓的研究仍然較少，尤其是中藥復(fù)方的相關(guān)研究較為局限。在未來(lái)的研究中，可基于腸道菌群和高血壓的相關(guān)性進(jìn)一步探索天麻鉤藤飲、半夏白術(shù)天麻湯等治療高血壓的經(jīng)典名方與腸道菌群的相關(guān)性，為中醫(yī)藥的臨床應(yīng)用和新藥的研發(fā)提供方向。