柴胡疏肝散治療抑郁癥研究進(jìn)展*

高雪松，趙靜潔

1.北京市隆福醫(yī)院，北京 100010； 2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院，北京 100050

抑郁癥又稱(chēng)抑郁障礙，以顯著而持久的情緒低落、興趣喪失或愉快感下降為主要特征，對(duì)社會(huì)和家庭危害巨大[1]。抑郁癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前主要的治療方法為藥物干預(yù)，針對(duì)“單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō)”的主要抗抑郁藥如5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI類(lèi))、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI類(lèi))等，藥理機(jī)制明確，但起效緩慢，不良反應(yīng)較多[2]。中醫(yī)認(rèn)為，抑郁癥的有關(guān)表現(xiàn)與“郁證”相似，結(jié)合既往文獻(xiàn)研究及臨床病例發(fā)現(xiàn)，肝郁氣滯型和心脾兩虛型抑郁癥患者比例較高[3]。中藥單體或復(fù)方在抑郁癥的治療中均有一定作用[4-5]，其中疏肝類(lèi)中藥處于重要地位[6]。柴胡疏肝散疏肝解郁、行氣止痛，主治肝氣郁滯諸證，研究表明，其具有一定的抗抑郁作用[7-10]。本文以“柴胡疏肝散”“抑郁”等為關(guān)鍵詞，以中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)(CNKI)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)圖書(shū)館(PubMed)為檢索源，將近10年柴胡疏肝散及方中疏肝類(lèi)藥物的抗抑郁研究綜述如下。

1 柴胡疏肝散的抗抑郁作用研究

柴胡疏肝散出自《景岳全書(shū)》，原方組成為：柴胡、香附、枳殼、陳皮、白芍、川芎、炙甘草等，主治肝氣郁滯證。癥見(jiàn)脅肋疼痛，胸悶善太息，情志抑郁易怒，或噯氣，脘腹脹滿(mǎn)，脈弦等。方中柴胡疏肝解郁，為君藥；香附理氣疏肝以止痛，川芎活血行氣以止痛，二藥相合，助柴胡以解肝經(jīng)之郁，并增行氣活血止痛之效，共為臣藥；陳皮、枳殼理氣行滯，白芍、甘草養(yǎng)血柔肝，緩急止痛，均為佐藥；甘草亦可調(diào)和諸藥，為使藥。諸藥并舉，共奏疏肝理氣、活血止痛之功。臨床中以此方全方、加減、聯(lián)合用藥治療抑郁癥[11-12]、老年抑郁癥[13]、卒中后抑郁[14-15]、產(chǎn)后抑郁[16-17]、手術(shù)后抑郁[18-19]、消化系統(tǒng)疾病伴抑郁[20-22]、惡性腫瘤伴抑郁[23-24]、帕金森病伴抑郁[25]、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎伴抑郁[26]、2型糖尿病伴抑郁[27]等患者，均具有良好療效。同時(shí)有分析研究指出，柴胡疏肝散治療抑郁癥較為安全有效[28]。

實(shí)驗(yàn)表明，柴胡疏肝散對(duì)各種抑郁模型(慢性不可預(yù)知性溫和刺激[29-30]、腹腔注射利血平[31-32]、慢性不可預(yù)知性刺激[33-34]、慢性束縛[35]、慢性不可預(yù)知性溫和刺激聯(lián)合慢性束縛[36])大鼠、小鼠的行為學(xué)(糖水偏好實(shí)驗(yàn)、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)、曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)、懸尾實(shí)驗(yàn)、情緒性行為評(píng)分等)具有明顯的改善作用，如增加糖水偏好指數(shù)[29-30，33-34，36]、縮短游泳不動(dòng)時(shí)間[29-30，33，36]、提高曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)水平及垂直運(yùn)動(dòng)[29-32，35-36]、縮短懸尾不動(dòng)時(shí)間[35-36]、提高情緒性行為評(píng)分[36]等。其作用機(jī)制主要包括：增加海馬內(nèi)單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)含量[32]、增加海馬內(nèi)色氨酸羥化酶2含量[31]、下調(diào)miR-124的表達(dá)、調(diào)節(jié)MAPK14和Gria3信號(hào)通路[29]、促進(jìn)海馬神經(jīng)突觸的形成[29]、激活海馬BDNF-TrkB-ERK/Akt信號(hào)通路[30]、抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸的亢進(jìn)[35]等。

2 柴胡疏肝散中疏肝類(lèi)藥物的抗抑郁作用研究

柴胡疏肝散由四逆散去枳實(shí)，加陳皮、枳殼、香附、川芎而成，具有疏肝行氣，活血止痛功效。方中柴胡、白芍、枳殼、香附等均具有一定的抗抑郁作用，實(shí)驗(yàn)以此四味藥合用，作為柴胡疏肝散精簡(jiǎn)方，用以干預(yù)抑郁樣大鼠，研究發(fā)現(xiàn)，其可通過(guò)多種途徑有效改善抑郁狀態(tài)，如提高中縫核內(nèi)兒茶酚胺含量[37]、提高中縫核內(nèi)色氨酸羥化酶2及5-羥色胺含量[38]、抑制抑郁大鼠血清中致炎因子含量、增加抗感染因子的含量[39]等。

2.1 柴胡柴胡藥用部位為傘形科植物柴胡或狹葉柴胡的干燥根，性苦味微寒，歸肝、膽經(jīng)，是疏肝解郁要藥。現(xiàn)代藥理研究證明，其具有解熱、抗感染、抗抑郁等多種作用[40]。柴胡中的主要成分為柴胡皂苷，其中，柴胡皂苷A和柴胡皂苷D的抗抑郁作用較為突出[41]。有研究證明，柴胡皂苷A可能通過(guò)調(diào)節(jié)抑郁大鼠Th17/Treg細(xì)胞的失衡和炎性細(xì)胞因子的分泌[42]、減少海馬神經(jīng)細(xì)胞的凋亡[43]、抑制絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MARK)和核因子(ncclear factor，NF)-κB信號(hào)通路[44]發(fā)揮抗抑郁作用。柴胡皂苷D的抗抑郁作用可能與抑制糖皮質(zhì)激素受體向線粒體的移位、恢復(fù)線粒體功能、下調(diào)促凋亡相關(guān)信號(hào)而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞[45]有關(guān)。馬金榮[46]在臨床中以柴胡為主藥，自擬柴胡類(lèi)方治療帕金森伴抑郁，該方可顯著改善患者抑郁狀態(tài)，降低漢密爾頓抑郁量表評(píng)分。

2.2 白芍白芍為毛茛科植物芍藥Paeonia tacti loraPall.的干燥根，夏、秋二季采挖洗凈，除去頭尾和細(xì)根，置沸水中煮后除去外皮或去皮后再煮，曬干，具有養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、斂陰止汗、柔肝止痛、平抑肝陽(yáng)之功效。常用于治療血虛萎黃、月經(jīng)不調(diào)、自汗、盜汗、脅痛、腹痛、四肢攣痛、頭痛眩暈等。《本草備要》言其可“補(bǔ)血，泄肝，益脾，斂肝陰”[47]。白芍中的有效成分芍藥苷和芍藥內(nèi)酯苷具有抗抑郁作用[48]。芍藥苷可增加抑郁小鼠腦內(nèi)單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)[49]，顯著升高抑郁大鼠血清及海馬組織腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)水平[50]，拮抗皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的原代皮層神經(jīng)細(xì)胞的神經(jīng)損傷[51]，下調(diào)NO/cGMP通路，降低神經(jīng)毒性[52]。芍藥內(nèi)酯苷是白芍中含量?jī)H次于芍藥苷的活性成分，有實(shí)驗(yàn)研究表明[53]，其對(duì)慢性輕度不可預(yù)見(jiàn)性應(yīng)激抑郁大鼠具有顯著的抗抑郁作用。陳嵐等[54]研究發(fā)現(xiàn)，芍藥內(nèi)酯苷的抗抑郁作用可能與抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸的亢進(jìn)有關(guān)。周林燕[55]以白芍為主藥自擬解郁丸，以此治療2型糖尿病伴抑郁患者，結(jié)果顯示，其可有效降低患者漢密爾頓抑郁量表評(píng)分并減輕不良反應(yīng)。

2.3 枳殼枳殼為雙子葉植物藥蕓香科植物酸橙及其栽培變種的干燥未成熟果實(shí)，為常用中藥，性微寒，味苦、辛、酸[47]。張曉南等[56]認(rèn)為，枳殼的抗抑郁作用可能與以下四個(gè)方面相關(guān)：提高海馬糖皮質(zhì)激素受體mRNA表達(dá)，抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸亢進(jìn)；提高海馬糖皮質(zhì)激素受體及皮質(zhì)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子mRNA表達(dá)；參與提高神經(jīng)遞質(zhì)類(lèi)表達(dá)和釋放；調(diào)節(jié)胃腸激素、增加胃腸動(dòng)力。徐穎等[57]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，枳殼乙醇提取物的抗抑郁作用可能與提高大鼠胃動(dòng)力，上調(diào)海馬糖皮質(zhì)激素受體mRNA、上調(diào)皮層和海馬BDNF mRNA有關(guān)。另有實(shí)驗(yàn)指出[58]，枳殼對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用也可能與其抗抑郁機(jī)制相關(guān)。黃酮類(lèi)成分是最能體現(xiàn)枳殼特征的活性成分，周露等[59]研究發(fā)現(xiàn)，黃酮類(lèi)成分也有抗抑郁作用。黃熙教授以郁金枳殼湯(郁金40 g，枳殼40 g)治療1例抑郁伴功能性消化不良患者，治療1周后，患者自覺(jué)情緒低落明顯好轉(zhuǎn)，漢密爾頓抑郁量表評(píng)分較治療前明顯下降[60]。

2.4 香附香附為莎草科植物莎草的干燥根莖，辛、微苦、微甘，平，歸肝、脾、三焦經(jīng)。現(xiàn)代藥理研究表明，其具有抗抑郁、抗腫瘤等作用[47]。醋制香附揮發(fā)油具有抗抑郁作用，并可提高腦組織中5-HT的含量[61]。另有研究指出[62]，香附的乙酸乙酯和正丁醇萃取部位可顯著提高抑郁小鼠大腦額葉皮質(zhì)中5-羥色胺等的含量，發(fā)揮抗抑郁作用。還有研究發(fā)現(xiàn)[63]，香附95%乙醇提取物是香附具有抗抑郁作用的活性提取物，可縮短小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)不動(dòng)時(shí)間和懸尾實(shí)驗(yàn)不動(dòng)時(shí)間。除了香附單藥，以香附為主藥的復(fù)方如越鞠丸、香砂六君子湯、自擬方等同樣具有抗抑郁作用[64-66]，在臨床中應(yīng)用廣泛。

3 結(jié)語(yǔ)

抑郁癥屬中醫(yī)“郁證”范疇，主要責(zé)之于肝，柴胡疏肝散是治療肝氣郁結(jié)證的經(jīng)典方劑，以此方加減對(duì)治療各種類(lèi)型抑郁癥均有效果。李麗教授應(yīng)用方中疏肝類(lèi)中藥(柴胡、白芍、枳殼、香附)組成柴胡疏肝散精簡(jiǎn)方，辨證加減，臨床應(yīng)用效果明顯，實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，此方對(duì)抑郁大鼠腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)、血清中炎癥因子水平均有影響[36-38]，具有抗抑郁作用。本文對(duì)柴胡疏肝散及上述 4種中藥進(jìn)行綜述，對(duì)其藥理機(jī)制進(jìn)行總結(jié)發(fā)現(xiàn)，柴胡疏肝散中的疏肝類(lèi)藥物柴胡、白芍、枳殼、香附無(wú)論作為單藥、提取物還是有效成分，在臨床和基礎(chǔ)研究中均具有一定的抗抑郁作用。

中藥具有安全有效、不良反應(yīng)小、依從性高等優(yōu)勢(shì)，在抑郁癥的治療中，具有較大的發(fā)展?jié)摿ΑＴ谂c西醫(yī)治療的對(duì)比中，中醫(yī)的辨證論治更加契合患者病情。但中藥治療抑郁癥仍存在很多不足：臨床方面，醫(yī)者用藥多憑臨床經(jīng)驗(yàn)且藥量不固定，無(wú)法量化亦難以重復(fù)驗(yàn)證；基礎(chǔ)方面，對(duì)治療是否有效的評(píng)估大多依據(jù)患者自我反映，評(píng)估量表亦容易受到醫(yī)者主觀引導(dǎo)，缺少具體客觀指標(biāo)。今后，應(yīng)加強(qiáng)中藥抗抑郁有效成分的研究，并將有效成分準(zhǔn)確量化。