鬼箭羽在糖尿病中的應用*

程瑞，李力，李先行，馮志海，李健，趙巖

1.河南中醫藥大學，河南 鄭州 450046； 2.杭州師范大學，浙江 杭州 321004； 3.河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450001

糖尿病的主要特征是持續性的血糖升高，其引發的心腦血管、眼底、腎臟等并發癥嚴重降低了患者的生活質量甚至危及患者生命。調查顯示，我國的糖尿病發病率已經達到11.2%[1]。因此，防治糖尿病及其并發癥的藥物研究與開發日益受到研究者的重視。

近年來，中草藥及其提取物在防治糖尿病及其并發癥方面取得了較為顯著的成果。在古代典籍記載中，鬼箭羽又有“衛矛”“六月凌”“鬼箭”等別名。其味苦寒，歸肝經，具有活血止痛、破血、殺蟲等功效。鬼箭羽的多種有效成分可以降低血糖、改善糖脂代謝紊亂、延緩多種糖尿病并發癥的發展，在糖尿病及糖尿病并發癥的治療中具有多靶點的優勢。本文對鬼箭羽活性成分防治糖尿病及其并發癥的研究進展進行綜述。

1 活性物質與作用部位

1.1 活性物質目前，國內外研究者已從鬼箭羽中分離出了200余種化學成分[2-3]。其中，黃酮類、酚醛類、甾體類、三萜類等是其主要的降糖成分[4-7]，多酚類有較強的抗氧化作用[8]，三萜類、酚類等成分還具有抗菌、抗感染的作用[9]。

1.2 作用部位鬼箭羽的不同提取部位在降血糖、改善腎功能、改善血液流變學等方面各有側重。郎素梅等[10]對鬼箭羽降糖活性物質和有效部位進行研究，結果表明，水提取部分降糖效果最佳。齊昉等[11]用體積分數95%乙醇萃取鬼箭羽后，分別給四氧嘧啶糖尿病小鼠注射藥物發現，乙醇提取后的剩余藥渣水煎部分降血糖效果最顯著，并可降低膽固醇。李玉杰等[12]研究表明，鬼箭羽降血糖作用較好的是石油醚、水與乙酸乙酯提取部分；正丁醇、精制多糖部分可有效降低血肌酐，其他各組也均有降低血尿素作用。降血脂效果以殘渣部分較顯著；降低血液黏度作用以水提取部分較明顯；精制多糖部分在提高紅細胞比容方面作用較為確切。

2 作用機制

鬼箭羽活性成分的多樣性使其在臨床治療中呈現出多靶點、多途徑的優勢，如降血糖、降血脂、降血壓、抗氧化、抗心肌缺血、抗腫瘤、抗過敏、抑菌抗感染等[13-16]。因此，鬼箭羽可能從不同方面干預治療糖尿病及其多種慢性并發癥。

2.1 降血糖

2.1.1 調節糖脂代謝紊亂、改善胰島素抵抗當機體各組織器官對胰島素敏感性下降，代償性分泌過量胰島素時，出現胰島素抵抗(insulin resistance，IR)。IR的發生和脂肪組織有密切相關性，脂肪細胞因子脂聯素(adiponectin，ADPN)、瘦素等可通過影響胰島素代謝葡萄糖、脂肪的過程導致IR。過氧化物酶增殖物激活受體-γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ)可通過調控脂肪細胞分化等直接參與IR的發展進程[17]。PARK S H等[18]通過實驗研究證明，鬼箭羽可促進PPAR-γ基因的表達，抑制調控肝臟脂肪生成的固醇調控元件結合蛋白1a(Sterol regulatory element binding protein-1a，SREBP1a)、甘油-3-磷酸酰基轉移酶等基因的表達。高媛等[19]通過實驗發現，鬼箭羽提取物質可增強機體外周組織對胰島素的敏感性，從而改善IR，其作用是通過激活PPAR實現的。李娟娥等[20]通過研究發現，高劑量鬼箭羽能提高胰島素敏感性，改善糖脂代謝紊亂，其作用機制可能和調節腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、ADPN有關。夏衛軍等[21]研究發現，鬼箭羽的水提取部分有減緩2型糖尿病大鼠體重增長的作用，可降低其空腹血糖、胰島素、胰高血糖素、丙二醛(malondialdehyde，MDA)等，其降糖機制是刺激胰島素的分泌并改善IR。因此可推論，鬼箭羽調節糖脂代謝紊亂、改善IR的作用可能是其降血糖的重要機制。

2.1.2 保護胰島β細胞胰島β細胞功能對胰島素的產生、分泌具有決定性作用[22]。因此，改善β細胞功能可有效延緩糖尿病進程。郎素梅等[10]研究發現，鬼箭羽能明顯改善糖尿病小鼠血糖水平，提示鬼箭羽可能是通過改善胰島β細胞功能或降低IR實現降血糖作用，并未明顯促進胰島素分泌或發揮胰島素樣作用。趙蒙蒙等[23]以2型糖尿病大鼠為模型觀察鬼箭羽對大鼠β細胞的影響發現，其在降糖的同時起到了對胰島β細胞的保護作用。可見，鬼箭羽有保護胰島β細胞的作用，但還需進一步實驗研究以明確其具體作用靶點。

2.1.3 抑制α-葡萄糖苷酶α-葡萄糖苷酶抑制劑作為2型糖尿病的一線治療藥物，可抑制α-葡萄糖苷酶活性，減緩碳水化合物在腸道中的吸收，有效改善機體餐后血糖。LEE S K等[24]觀察鬼箭羽降低鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠餐后血糖的能力發現，α-葡萄糖苷酶的活性在體內外均可被鬼箭羽明顯抑制，且抑制作用表現出劑量依賴性。另有研究證明[25-26]，鬼箭羽中黃酮類、三萜類、酚衍生物類和黃烷醇等成分能有效抑制α-葡萄糖苷酶的活性，且其中幾種效果優于阿卡波糖。因此推論，鬼箭羽能夠抑制α-葡萄糖苷酶活性是其降血糖的重要作用機制之一。

2.2 抗氧化應激作用氧化應激是指人體氧化與抗氧化作用失去平衡的狀態。糖尿病患者體內普遍存在較高的氧化應激水平，氧化應激也是糖尿病腎病發生的重要機制[27]。因此，抗氧化應激是延緩糖尿病腎病發生、發展的重要方式。鬼箭羽提取物總黃酮、總多糖與總甾體具有抗氧化作用[28]。ANJANEYULU M等[29]實驗證明，糖尿病腎病和腎臟氧化應激之間存在顯著相關性，且鬼箭羽減輕糖尿病腎損害可能和其有效成分黃酮醇類化合物槲皮素的抗氧化作用有關。朱偉等[30]實驗也證明，鬼箭羽可明顯清除1，1-二苯-2-苦基肼等的自由基，且其抗氧化能力與所含的總黃酮含量有正相關性。另有研究[31]發現，鬼箭羽的抗氧化活性比合成抗氧化劑，6-二叔丁基-4-甲基苯酚更優，且鬼箭羽中自由基清除活性與總酚含量高度相關。姬瑞芳等[32]從鬼箭羽中分離出化合物槲皮素、原兒茶酸、山柰酚，發現三種成分對1，1-二苯-2-苦基肼自由基顯示出很強的抗氧化活性，其中槲皮素、原兒茶酸在體外的抗氧化活性比抗壞血酸更強。以上結果均證明，鬼箭羽具有較強的抗氧化應激作用，其主要活性物質可能是黃酮類化合物。

2.3 抗感染炎癥反應可能通過引起IR導致糖尿病的發生，并在高血糖狀態下加劇，從而引發糖尿病各類并發癥[33]。因此，從炎癥方面進行干預可能是防治糖尿病及相關并發癥的重要途徑。炎癥過程中有大量一氧化氮的產生，且與炎癥因子的表達存在一致性[34]。大量研究證明[35-40]，鬼箭羽中某些黃酮類、酚類、三萜類、甾醇類活性物質可顯著抑制脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)，刺激小鼠小膠質細胞產生一氧化氮，通過抑制RAW 264.7巨噬細胞中的IκB激酶β(IκB kinase，IKKβ)活性消除LPS誘導的炎癥反應中核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)信號通路。徐婭麗[41]通過實驗證明，鬼箭羽中活性物質可能通過降低血清中的白細胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、TNF-α水平，促進IκB-α的降解以及抑制NF-κB、天冬氨酸半胱氨酸特異性蛋白酶-3蛋白表達而減少炎癥反應。另有研究表明，鬼箭羽還能降低血清中的促炎細胞因子水平、抑制p38 MAPK 信號通路而抗感染[42]。谷樹珍[43]通過研究證明，鬼箭羽醇提取物中的黃烷成分可使炎癥細胞加速凋亡的同時抑制炎癥細胞因子，產生抗感染作用。

2.4 改善血液流變學現代醫學研究發現，血液流變學的改變和血液黏度升高對糖尿病微血管病變的發展起著重要作用[44]。多項研究證明，鬼箭羽除了可以有效降低血糖，還對改善血液流變學、降低全血黏度具有較好療效，這可能是鬼箭羽治療糖尿病多種并發癥的另一重要機制。李路丹等[45]分別予2型糖尿病血瘀證大鼠鬼箭羽、優降糖及生理鹽水灌胃進行對照實驗，發現與其他兩組對比，鬼箭羽組大鼠的血漿黏度、全血黏度和紅細胞比容等血液流變學指標的改善更為顯著。夏衛軍等[21]也發現，鬼箭羽能夠明顯改善實驗大鼠的血液流變學、降低其血液黏度，并可明顯加快大鼠耳廓毛細血管的血液流速。李宇[46]研究鬼箭羽對血瘀證型2型糖尿病患者的治療作用發現，鬼箭羽組改善患者血糖、血液流變學指標以及血脂方面優于對照組，提示鬼箭羽對改善糖尿病血液流變學存在確切療效。

2.5 抑制人醛糖還原酶糖尿病的慢性并發癥被證實和機體異常的多元醇通路相關，醛糖還原酶(aldose reductase，AR)具有防治糖尿病微血管并發癥如糖尿病腎病、神經和視網膜病變等的作用。相比于化學合成藥物的較大不良反應，中藥提取AR成分具有明顯優勢。李友賓等[47]研究發現，鬼箭羽等21味中藥不同程度上對AR存在抑制作用，這證明了鬼箭羽對糖尿病微血管病變的治療具有重要意義。

2.6 保護腎臟細胞糖尿病腎病被定義為糖尿病伴有腎小球濾過率降低、蛋白尿癥狀之一或兩者兼有，并最終進展為終末期腎衰竭。其主要病理變化為腎小球基底膜增厚、系膜細胞增生，最終發展為腎小球硬化和腎小管上皮細胞損害等[48]。

2.6.1 延緩腎小球硬化腎小球硬化、腎間質纖維化為糖尿病腎病進展至后期的主要病理改變[49]。鬼箭羽可改善腎小球硬化大鼠的腎功能，并減輕其腎小球病理損害，能夠有效地防治腎病性腎小球硬化[50-51]。轉化生長因子-β(Transforming growth factor beta，TGF-β1)參與誘導細胞外基質(extracellular matrix，ECM)的積累，被認為是預防腎小球硬化的重要靶點[52-53]。研究證實，鬼箭羽能夠抑制ECM沉積起到防治腎小球硬化作用，其機制是抑制TGF-β1、金屬蛋白酶組織抑制劑-1(tissue inhibitors of metalloproteinase 1，TIMP-1)和纖溶酶原激活物抑制物-1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)的表達，減少層粘連蛋白(laminin，LN)等的積聚[54]。CHANG B等[55]研究發現，鬼箭羽在降低糖尿病大鼠糖化血紅蛋白、改善血脂的同時，還能降低尿蛋白和血尿素氮/肌酐水平，進一步研究發現，鬼箭羽具有下調TGF-β1表達的作用，其保護腎功能的作用機制可能與改善細胞外基質擴張和腎小球硬化相關。

2.6.2 保護腎小管上皮細胞糖尿病腎病的病理改變還包括了腎小管上皮細胞損傷。王秋娟等[56]研究發現，鬼箭羽在高糖環境中能夠降低腎小管上皮細胞中乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)的釋放率，增強堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)的活性，并抑制N-乙酞-p-氨基葡萄糖昔酶的活性，提示鬼箭羽可能具有保護腎小管上皮細胞的作用。

2.7 保護心肌細胞糖尿病性心肌病是一種由糖尿病引起的和冠狀動脈疾病、高血壓和瓣膜性心臟病不相關的心肌病，為糖尿病患者的主要死亡原因之一[57]。近年來有研究發現，心肌細胞受損是導致糖尿病性心肌病的一個重要因素[58]。鬼箭羽能夠抑制心肌細胞的凋亡，同時參與調節凋亡相關基因的表達，從而改善心肌缺血，且其50%、90%乙醇洗脫物為發揮作用的主要活性部位[59]。趙成國[60]研究證明，鬼箭羽提取物能增強急性心肌缺血模型大鼠的心臟在缺氧狀態下的耐受能力，明顯降低血清中的天門冬氨酸氨基轉移酶、乳酸脫氫酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶等含量，提高血清中一氧化氮和超氧化物歧化酶含量，保護心肌細胞，從而防治心肌缺血。

3 結語

鬼箭羽活性成分能夠降血糖并防治糖尿病腎病、心肌病和并發感染等多種慢性并發癥。其中，降血糖作用可能與保護胰島β細胞功能、刺激胰島素分泌、改善胰島素抵抗、改善糖脂代謝紊亂和抑制 α-葡萄糖苷酶活性等作用有關；對糖尿病腎病的改善作用可能和抗氧化應激、改善糖脂代謝、抗感染、改善血液流變學、延緩腎小球硬化、保護腎小管上皮細胞等機制有關；對糖尿病心肌病的改善機制可能與抗氧化、抗感染、保護心肌細胞等特性有關。此外，抑制人醛糖還原酶的作用可能使其具有延緩和防治多種糖尿病慢性并發癥的作用。

由于鬼箭羽的多種藥理作用、作用機制契合糖尿病及其并發癥的復雜發病機制，所以具有潛在臨床應用價值，具有進一步研究開發的必要性。目前，國內外研究者針對鬼箭羽降血糖及緩解糖尿病并發癥的作用進行了大量研究，但大多數研究是通過水提取或醇提取的方法，然而其水提物或醇提物并不能揭示鬼箭羽中全部化學物質的藥理活性。鬼箭羽活性成分防治糖尿病及其并發癥的作用機制尚未明確，且對于鬼箭羽的基礎研究較多，臨床應用研究相對缺乏。因此，今后應更加深入地探討鬼箭羽的藥理作用及其臨床作用機制。