兒童瘧疾診治進展

駱慶明 林朝鳳

東莞市第八人民醫院東莞市兒童醫院東莞市兒科研究所，東莞 523320

瘧疾是由人類瘧原蟲感染引起的傳染病，以周期性發熱、貧血和脾腫大為其臨床特征，可發生輕重不同的并發癥［1］。本病在全世界普遍流行，病死率較高。兒童瘧疾病例目前在我國極少見，容易發生漏診、誤診，會造成嚴重的不良后果，因此防治工作不能放松警惕。本文就兒童瘧疾的診治進展作一綜述。

流行病學特征

1、發病率及分布

瘧疾的分布十分廣泛。據世界衛生組織（WHO）報道，2020年，全世界發生2.41億例瘧疾病例，瘧疾死亡人數估計為62.7萬人。非洲區域占總病例人數95%和死亡人數96%。5歲以下兒童占該地區瘧疾總死亡人數約80%［2］。惡性瘧主要在非洲地區流行，間日瘧主要在東南亞地區流行。

我國曾發生過大范圍的流行，新中國成立初期每年有3 000萬患者，病死率1%。1955年的發病率122.9∕萬，70%～80%縣市有流行［3］。近幾十年來，我國進行大規模瘧疾防治工作，取得很大成績，自2016年至2019年未發現本土感染病例［4］，隨著國際交流日趨頻繁，每年均有輸入性病例，2018年共發生2 518例，死亡6例［5］。

2、流行環節

2.1 、傳染源 瘧疾患者及無癥狀感染者。猴瘧偶可感染人類，成為動物傳染源［6］。

2.2 、傳播途徑 自然傳播媒介是按蚊。輸入帶瘧原蟲的血液或使用含瘧原蟲的血液污染的注射器也可傳播瘧疾，瘧原蟲可通過胎盤感染胎兒。

2.3 、易感人群 人對瘧疾普遍易感。新遷入瘧疾流行區人群普遍容易發生暴發性流行，且感染后癥狀嚴重。多次發作或重復感染后，再發癥狀輕微或無癥狀。高瘧區新生兒可從母體獲得保護性免疫球蛋白G（IgG），但這種免疫力只能維持6～9個月［3］。

臨床表現

典型瘧疾的臨床表現是間歇發作性寒戰、高熱、大汗、貧血和脾腫大。間歇發作的周期有一定的規律性，如間日瘧和卵形瘧的發作周期為隔天一次，三日瘧隔2 d發作一次，惡性瘧發作常不規則。兒童的臨床表現多不典型，除了發熱、貧血癥狀外，腹瀉和嘔吐等消化系統癥狀出現的比例較高；肝、脾腫大為常見體征［7-8］。

重癥瘧疾患者出現以下一項或多項臨床癥狀或實驗室指征：不能進食；神志障礙；呼吸窘迫；肺水腫；多發性抽搐；循環衰竭或休克；異常的出血；重度貧血（血紅蛋白＜7 g∕dl，血細胞比容＜20%）；急性腎衰竭等［1］。

因輸血引起的瘧疾潛伏期短，其中感染惡性瘧的嚴重程度及并發癥較自然感染多且嚴重。先天性瘧疾指含有瘧原蟲的母體血經受損的胎盤或胎兒通過產道時皮膚受損而進入胎兒，在出生后7 d內發病，表現為發熱、驚厥、嘔吐等。

診斷

1、診斷方法

1.1 、病原學診斷 血涂片檢查時紅細胞內找到瘧原蟲即可診斷為瘧疾，根據其特點可鑒別各期瘧原蟲。如在惡性瘧患者血片中見到滋養體或裂殖體，表明感染較嚴重。顯微鏡檢查血涂片具有操作簡便、敏感、價廉和可鑒別蟲種等優點，但對檢驗人員的技術要求較高，易受主觀因素影響，不同鏡檢人員可能會得出不一樣的結果［9］。骨髓涂片染色查瘧原蟲，陽性率較血片高，但易造成患者較大痛苦。

1.2 、抗原檢測 WHO推薦快速診斷方法（RDT），作為臨床診斷的輔助方法。其中有檢測富含組氨酸蛋白Ⅱ（histidine-rich proteinⅡ，HRPⅡ）方法，陽性率84.2%～93.9%和特異度96%～97%，缺點是治后數周仍可陽性。另一種方法是檢測特異性惡性瘧原蟲乳酸脫氫酶（pfLDH）和瘧原蟲乳酸脫氫酶（panLDH）。此酶是各種瘧原蟲無性期在糖原代謝中產生的，僅由活蟲產生，故在開始治療2～4 d后此酶很快在血中消失而轉陰。其陽性率為60.4%～100.0%，其敏感性在蟲血癥≥100∕μl時可達90%以上，其特異度為91.5%～94.3%，此法可分惡性瘧與其他瘧疾［1］。RDT檢測操作簡便，即使非專業人員按照說明書也可進行操作，結果讀取快速準確，不需要特殊儀器設備，成本亦較低，可有效提高基層瘧疾診斷能力，適宜現場和基層人員使用［10］。

1.3 、核酸檢測 采用巢式聚合酶鏈式反應（polymerase chain reaction，PCR）檢測方法檢測瘧原蟲種類的引物及其擴增產物長度［8］。靈敏度高，但易出現假陽性，對實驗室條件要求較高。

3種檢測方法中，PCR的靈敏度和陰性預測值最高、假陰性率最低，靈敏度以PCR最高，鏡檢次之，RDT最低［11］。在全球范圍內，尤其是在醫療資源匱乏的國家，RDT和鏡檢同樣有效，可診斷瘧疾［12］。雖然WHO仍認為顯微鏡檢查血涂片查見瘧原蟲是瘧疾診斷的金標準，但RDT的培訓及操作簡單，在很多地區的實際效果甚至優于鏡檢［13-15］。

2、診斷和鑒別診斷

根據患兒的流行病學史、臨床表現及實驗室檢查綜合判斷。凡是到過瘧疾流行區出現發熱的小兒，首先應考慮瘧疾的可能性，再做進一步的實驗室檢查。主要與上呼吸道感染、傷寒、流行性腦膜炎、肺結核等鑒別。

治療

1、青蒿素類藥物

青蒿素是從中草藥青蒿中提取的青蒿素研制而成的一種有內過氧化物橋的倍半萜內酯藥物。對于青蒿素類藥物如何高效選擇性地殺傷瘧原蟲的作用機理仍然存在一定的爭議，目前認為以下幾個方面都起作用，青蒿素類化合物作用于瘧原蟲膜系結構，如質膜、線粒體膜等，使其細胞結構和功能受到破壞［16］；通過血紅素鐵離子的氧化還原作用產生氧自由基而具有抗瘧活性［17］；抑制瘧原蟲核酸合成代謝［18］、抑制瘧原蟲蛋白合成代謝［19］；引起瘧原蟲色素凝集等［20］。

青蒿素的水溶性小，口服吸收差，利用度低，為了提高藥物活性需對其進行結構修飾［21］。在研究人員的努力下，青蒿素的衍生物逐漸發展而來，青蒿琥酯、蒿甲醚和雙氫青蒿素現已廣泛應用于臨床，它們的抗瘧效果優于青蒿素。

青蒿琥酯（artesunate）易溶于水，粉針劑溶解后可直接靜脈滴注，它對瘧原蟲紅內期有強大且快速的殺滅作用，能快速清除瘧原蟲，迅速控制臨床癥狀，它有注射劑型和口服片劑。蒿甲醚（artemether）具有很強的抗瘧功效，對瘧原蟲紅內期有殺滅作用，對各型瘧原蟲都有良好效果，且油溶性大，化學性質較穩定，它可以口服或肌肉注射。雙氫青蒿素（dihydroartemisinin）在體內直接作用于瘧原蟲，研究表明，青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯等進入體內后，都轉化為雙氫青蒿素而起作用，它有片劑和栓劑劑型。青蒿素及其衍生物的具有抗瘧作用迅速、高效、低毒、安全的優點，對各種瘧疾都有效，能在幾小時內清除體內瘧原蟲，迅速緩解患者癥狀，減輕其痛苦。青蒿素類藥物的半衰期較短，單藥連續使用7 d療程才能獲90%以上的治愈率，如單種藥物治療時間不超過7 d時，瘧疾的再燃率非常高，如單獨使用，也易產生抗藥性［22-25］。WHO《瘧疾指南2022.03.31》［26］不建議使用單方青蒿素。青蒿素類與其他半衰期較長的藥物聯合使用，不僅能提高治愈率，還可減緩抗藥性產生的速度［27］。

2002年WHO提出以青蒿素為基礎的聯合治療方法（artemisinin combination therapies，ACTs）被推薦作為瘧疾治療的一線用藥，尤其是惡性瘧的首選治療藥物。青蒿素聯合治療方法得到了快速發展，目前絕大部分國家已采取ACTs作為治療惡性瘧的一線藥物。根據WHO《瘧疾指南2022.03.31》［26］，兒童用藥推薦如下。

蒿甲醚（artemether）+苯芴醇（lumefantrine），片劑規格20 mg+120 mg或40 mg+240 mg。兒童1個療程總治療量：蒿甲醚5～24 mg∕kg，苯芴醇29～144 mg∕kg，分3 d 6次口服。用法如下：體質量≥5～15 kg，蒿甲醚20 mg+苯芴醇120 mg Bid×3 d；體質量≥15～25 kg，蒿甲醚40 mg+苯芴醇240 mg Bid×3 d；體質量≥25～35 kg，蒿甲醚60 mg+苯芴醇360 mg Bid×3 d；體質量≥35 kg，蒿甲醚80mg+苯芴醇480 mg Bid×3 d。

青蒿琥酯（artesunate）+阿莫地喹（amodiaquine），片劑規格：25 mg+67.5 mg或50 mg+135.0 mg或100 mg+270.0 mg。兒 童 每 天 治 療 量 青 蒿琥 酯4（2～10）mg∕kg，阿 莫地 喹10.0（7.5～15.0）mg∕kg，3 d為1個療程。用法如下：體質量4.5～9.0 kg，青蒿琥酯25 mg+阿莫地喹67.5 mg Qd×3 d；體質量≥9.0～18.0 kg，青蒿琥酯50 mg+阿莫地喹135.0 mg Qd×3 d；體質量≥18.0～36.0 kg，青蒿琥酯100 mg+阿莫地喹270.0 mg Qd×3 d；體質量≥36.0 kg，青蒿琥酯200 mg+阿莫地喹540.0 mg Qd×3 d。

青蒿琥酯（artesunate）+甲氟喹（mefloquine），片劑規格：25 mg+55 mg或50 mg+110 mg或100 mg+220 mg。兒童每天治療量青蒿琥酯4（2～10）mg∕kg，甲氟喹8.3（5.0～11.0）mg∕kg，3 d為1個療程。用法如下：體質量4.5～9.0 kg，青蒿琥酯25 mg+甲氟喹55 mg Qd×3 d；體質量≥9.0～18.0 kg，青蒿琥酯50 mg+甲氟喹110 mg Qd×3 d；體質量≥18.0～30.0 kg，青蒿琥酯100 mg+甲氟喹220 mg Qd×3 d；體質量≥30.0 kg，青蒿琥酯200 mg+甲氟喹440 mg Qd×3 d。

青蒿琥酯（artesunate）+磺胺多辛-乙胺嘧啶（sulfadoxine-pyrimethamine），片劑規格：青蒿琥酯50 mg，磺胺多辛-乙胺嘧啶500 mg+25 mg。兒童每天治療量青蒿琥酯4（2～10）mg∕kg，3 d為1個療程，磺胺多辛-乙胺嘧啶25∕1.25［（25～70）∕（1.25～3.50）］mg∕kg，單劑1 d。用法如下：體質量≥5～10 kg：青蒿琥酯25 mg Qd×3 d，磺胺多辛-乙胺嘧啶250+12.5 mg Qd×1 d；體質量≥10～25 kg：青蒿琥酯50 mg Qd×3 d，磺胺多辛-乙胺嘧啶500+25.0 mg Qd×1 d；體質量≥25～50 kg：青蒿琥酯100 mg Qd×3 d，磺胺多辛-乙胺嘧啶1 000+50.0 mg Qd×1 d；體質量≥50 kg：青蒿琥酯200 mg Qd×3 d，磺胺多辛-乙胺嘧啶1 500+75.0 mg Qd×1 d。

雙氫青蒿素（dihydroartemisinin）+哌喹（piperaquine），片劑規格：20 mg+160 mg或40 mg+320 mg。兒童每天治療量：＜25 kg，雙氫青蒿素2.5 mg∕kg，哌喹20 mg∕kg；≥25 kg，雙氫青蒿素4（2～10）mg∕kg，哌喹18（16～27）mg∕kg，3 d為1個療程。對本藥品任何一種成分過敏者、血液病（白細胞減少癥、血小板減少癥）患者禁用；肝腎功能不全者慎用；哌喹半衰期較長，半個月內不要重復服用。用法如下：體質量≥5～8 kg，雙氫青蒿素20 mg+哌喹160 mg Qd×3 d；體質量≥8～11 kg，雙氫青蒿素30 mg+哌喹240 mg Qd×3 d；體質量≥11～17 kg，雙氫青蒿素40 mg+哌喹320 mg Qd×3 d；體質量≥17～25 kg，雙氫青蒿素60 mg+哌喹480 mg Qd×3 d；體質量≥25～36 kg，雙氫青蒿素80 mg+哌喹640 mg Qd×3 d；體質量≥36～60 kg，雙氫青蒿素120 mg+哌喹960 mg Qd×3 d。

2、喹啉類抗瘧藥

在喹啉類抗瘧藥中，4-氨基喹啉類和8-氨基喹啉類抗瘧藥在治療瘧疾方面有較好的效果。

2.1 、奎寧

奎寧俗稱金雞納霜，源于印第安人用于退熱的金雞納樹皮。它屬于4-甲氧基喹啉類衍生物，是一種天然的生物堿。奎寧曾是治療瘧疾的特效藥，1911年后，瘧原蟲對奎寧產生了耐藥性［28］，而且其副作用大，表現為惡心、嘔吐、聽力和視力減弱等［29］。奎寧逐漸被其他藥物所代替。

2.2 、氯喹

氯喹屬于4-氨基喹啉類抗瘧藥，可殺滅紅細胞內期的瘧原蟲，它通過抑制瘧原蟲的食物液泡中血紅素的解毒過程，破壞和溶解瘧原蟲的細胞膜，最終引起瘧原蟲裂解，其治療效果強于奎寧。20世紀40年代起氯喹成為奎寧的替代品，在全球得到廣泛應用，在數十年來成為治療瘧疾的首選。但后來亞洲和南美洲均報道了惡性瘧原蟲對氯喹產生耐藥性的現象。氯喹已不再用于治療惡性瘧疾，但氯喹對間日瘧、卵圓瘧有一定的治療效用，仍作為間日瘧、卵圓瘧的一線用藥。

對于氯喹敏感的瘧疾，兒童使用總劑量氯喹基質20mg∕kg（氯喹每片0.25 g，含基質0.15 g），第1天10 mg∕kg，頓服或分2次口服；第2、3天各口服1次，每次5 mg∕kg［30］。

2.3 、伯氨喹

伯氨喹是8-氨基喹啉類抗瘧藥，對紅內期瘧原蟲作用較弱，對惡性瘧紅內期完全無效，對紅外期的原蟲有殺滅作用，可根治間日瘧和控制瘧疾傳播，用于預防復發、中斷傳播的有效藥物［31］。磷酸伯氨喹每片含伯氨喹基質7.5 mg。4～10歲兒童每日1次，每次7.5 mg；11～15歲兒童每天1次，每次15.0 mg，連服8 d。本藥避免用于葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏的瘧疾患者，1歲以下兒童不推薦使用［30］。

伯氨喹與氯喹聯用方案：磷酸氯喹第1天氯喹基質10 mg∕kg頓服，或分2次口服，每次5 mg∕kg；第2、3天各口服1次，每次5 mg∕kg。從服磷酸氯喹的第1天起，同時口服磷酸伯氨喹，每天1次，每次0.375 mg∕kg，連服8 d［30］。

2.4 、哌喹

哌喹為4-氨基喹啉類，主要影響紅細胞內期裂殖體的超微結構，能使滋養體食物泡膜和線粒體腫脹。口服吸收后貯存在肝臟，緩慢釋放進入血液，具有肝腸循環特點，故作用持久，主要用于抑制性預防，或與青蒿素類藥物聯合使用［3］。

3、咯奈啶

咯奈啶通過破壞瘧原蟲復合膜結構與功能，以及食物泡的代謝活力而起殺滅作用。口服或肌內注射后短期可達峰濃度，半衰期為2～3 d。第1天口服2次，每次6 mg∕kg，間隔4～6 h；第2、3天各口服1次，每次6 mg∕kg［30］。

4、抗葉酸類抗瘧藥

乙胺嘧啶是二氫葉酸還原酶抑制劑，通過抑制瘧原蟲四氫葉酸的合成，從而達到抗瘧的效果。乙胺嘧啶毒性低，作用持久，對瘧原蟲繁殖的各個階段都有效，臨床上常用作預防和休止期抗復發治療［30］。但乙胺嘧啶作用環節單一，瘧原蟲易產生耐藥性。研究顯示，1967年泰國-柬埔寨邊境出現了瘧原蟲對乙胺嘧啶耐藥性。20年內，耐乙胺嘧啶蟲株已擴散到東非地區。目前此藥主要與其他抗瘧藥物聯合使用［20］。

5、重癥瘧疾

WHO《瘧疾指南2022.03.31》［26］指出，重癥瘧疾首選高效快速的青蒿素類藥物的注射劑型進行搶救，它能快速清除瘧原蟲而改善癥狀。青蒿琥酯鈉使用方法：＜20 kg兒童，每次3.0 mg∕kg；≥20 kg兒童，每次2.4 mg∕kg。首日2次推注，以后每日1次。青蒿琥酯溶液不穩定，必須新鮮配制，使用時將粉劑溶于5%碳酸氫鈉溶液中，待溶解后加入葡萄糖生理鹽水中緩慢推注。病情緩解，清醒且能進食后，改用任意一種ACTs口服3 d方案再治療1個療程。如果沒有青蒿琥酯，可選用蒿甲醚肌注。兒童首日3.2 mg∕kg，以后每次1.6 mg∕kg，每天1次，病情好轉，清醒且能進食后，續用任意一種ACTs口服3 d方案［27］。

對于重癥瘧疾患者的生命支持十分重要，重癥瘧疾通常并發肺水腫、腎功能衰竭、低血糖、循環衰竭、代謝性酸中毒、彌散性血管內凝血（DIC）等其他并發癥。因此，需在重癥監護病房給予監護治療，適當的液體輸入、器官功能的迅速糾正、微循環的暢通是改善腦型瘧疾的重要手段。2014年，WHO不建議使用甘露醇、低分子右旋糖苷等脫水劑治療腦水腫，認為這種治療對患者沒有幫助或有害［31］。多項研究表明，甘露醇及其他滲透性利尿劑并不能改善腦水腫，并可能存在加重其他器官損害的風險［32-33］。多項研究不建議重癥患者使用糖皮質激素治療以減輕炎性反應，地塞米松可能會延長患者昏迷時間，提高并發肺炎及胃腸道出血的風險［34-35］，WHO認為應避免給予重癥患者使用糖皮質激素［26］。

6、對癥治療及其他治療

高熱時口服對乙酰氨基酚或者布洛芬；高熱驚厥者按驚厥處理，采用地西泮、苯巴比妥等藥物；伴有重度貧血者應予輸血；合并血紅蛋白尿或黑尿熱者可靜滴5%碳酸氫鈉；伴有嘔吐時不建議使用止吐藥［26］。

耐藥問題

瘧原蟲對抗瘧藥耐藥性的出現一直是困擾瘧疾防控工作的難題，氯喹曾被認為是20世紀最具有發展前景的抗瘧藥，曾認為它可徹底消滅瘧疾，但其耐藥性在使用后不到20年后就被發現，且迅速蔓延。青蒿素類藥物是替代氯喹的主要抗瘧藥物，但隨著青蒿素類藥物在全球大范圍的使用，經青蒿素類藥物敏感性監測，青蒿素類藥物的敏感性正在逐漸下降，產生耐藥性不可避免。近年來，在大湄公河流域的柬埔寨、泰國、緬甸、老撾和越南5個國家先后發現瘧原蟲對青蒿素類藥物出現耐藥性情況［36-37］。研究發現，在印度和非洲地區也出現了青蒿素藥物敏感性下降［38-39］。還有報道稱，有些地區對ACTs搭配藥物（如哌喹）的耐藥性有所增加［40］。在2008年，有報道表明耐青蒿素的惡性瘧原蟲已經在柬埔寨出現，2014年，對青蒿素產生耐藥性的惡性瘧原蟲已經在東南亞流行［41］。

根據有關研究顯示，惡性瘧原蟲多藥抗性基因pfmdrl、pfcrt與氯喹等多種藥物的抗性有關，惡性瘧原蟲二氫葉酸還原酶基因dhfrt與乙胺嘧啶的抗性相關聯［42-43］，瘧原蟲pfKelch13基因突變與青蒿素耐藥相關［44］。

盡管一些地區瘧原蟲對青蒿素的敏感性下降，但以青蒿素為基礎的聯合療法仍然是目前最有效的治療方法。大多數患者只要延長藥物治療時間仍可治愈。今后必須繼續做好耐藥性監測，以確保抗瘧行動得以有效實施［45］。

預防

預防瘧疾主要應防止蚊子叮咬，特別是在瘧疾流行區時，應使用蚊帳、除蟲菊酯浸泡過的蚊帳、紗窗［2］等。遷往瘧疾流行區域可口服長效抗瘧藥，如磷酸哌喹、雙氫青蒿素、哌喹等，改善衛生條件，清除蚊蟲滋生地，開展群眾性滅蚊活動。人們研究瘧疾疫苗有數十年歷史，由于瘧原蟲復雜的生活周期和多態性、宿主間的相互作用、瘧原蟲在人類宿主體內的免疫逃避機制等，使疫苗的研發進展緩慢。2022年3月4日，WHO發布了RTS，S∕AS01（RTS，S）瘧疾疫苗的最新規范，包括2021年10月的建議，呼吁在中度至重度惡性瘧原蟲流行地區的兒童中更廣泛地使用該疫苗，這是第一個瘧疾疫苗在瘧疾控制、兒童健康和健康公平方面向前邁出的重要一步［46］。

總之，全球瘧疾控制計劃需要采取綜合的策略，從根本上控制和解決這一疾病任重而道遠。