光學相干斷層掃描血管成像在黃斑病變中的應用進展

張懿珊 李瑞莊 周舟

廣東醫科大學附屬醫院眼科，湛江 524000

視網膜是一種非常特殊的組織結構，1991年光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）的出現徹底改變了視網膜的臨床評估，也對整個眼科領域產生了重大影響［1］。在OCT基礎上開發的光學相干斷層掃描血管成像（optical coherence tomography angiography，OCTA）技術，自2016年底獲得FDA批準以來，也迅速獲得臨床應用［2］。OCTA能在無創條件下提供高分辨率的、不同層次的視網膜血管圖像，通過對OCTA圖像進行測量計算可得到一系列量化指標，并應用于視網膜血管疾病以及其他影響視網膜或微血管系統的全身疾病，對疾病的發病機理、早期診斷與治療評估有重大的指導意義。本篇綜述擬就基于OCTA的黃斑區視網膜血管分層圖像在研究和臨床中的實踐性應用展開討論。

OCTA原理

OCTA是一種利用運動對比度來檢測血流信號的新型成像方式，以此可提供視網膜和脈絡膜血管的結構圖像。OCTA是基于OCT原理的新技術，可以計算在同一位置由2個連續OCT掃描界面產生的反射信號的振幅、相位及兩者的差值，這被稱為去相關信號，正是這些信號生成了OCTA的圖像。在任何情況下靜態組織幾乎不會顯示信號變化，只有移動的結構才會產生去相關信號。在視網膜中，血管內的紅細胞運動會產生去相關信號，結果就是血液產生了運動對比度，生成了視網膜微循環系統的OCTA圖像［3］。相較于傳統的眼底熒光血管造影技術而言，OCTA沒有侵入性，不需要注射造影劑，可以更安全、快速、頻繁地獲取眼底血管圖像。

基于OCTA的黃斑區視網膜血管分層

人視網膜的血供來自2個系統，視網膜中央血管系統供給視網膜內5層，睫狀血管系統供給視網膜外5層以及脈絡膜系統，目前多數臨床上應用的OCTA設備將黃斑區視網膜血管自動分割成3個層次［4-6］。從內往外，第一層稱淺層毛細血管叢（superfacial capillary plexus，SCP），主要位于神經纖維層與神經節細胞層，OCTA劃分是自內界膜至內叢狀層的范圍，圖像可顯示視網膜血管主干、淺層毛細血管網；第二層稱深層毛細血管叢（deep capillary plexus，DCP），位于內叢狀層至外叢狀層范圍，圖像可顯示中層和深層毛細血管網；第三層稱無血管區，位于自外叢狀層下至視網膜色素上皮層（retinal pigment epithelium，RPE）下方范圍，正常個體該區無任何血管形成。

OCTA的黃斑區視網膜血管分層的評估

1、OCTA的定性評估

OCTA提供的視網膜微循環系統的高質量、高分辨率的靜態圖像，可以通過定性評估和定量測量兩種途徑來提高臨床醫生對于視網膜及脈絡膜疾病的診斷及處理能力。定性評估比較容易通過肉眼發現，如視網膜黃斑中心凹無血管區（foveal avascular zone，FAZ）可用于評估是否有異常血管的存在，無灌注的血管與閉塞的血管也會表現為圖像里的異常低反射或無反射信號區。

2、OCTA的定量評估

常見的定量參數有血流密度（vessel density）、視網膜血管彎曲度（vessel tortuosity）、血管長度密度（vessel length density）、血管分形維數（fractal dimension）等，在眼底熒光造影圖片中可計算的FAZ的周長、FAZ的面積等值在OCTA圖像中也可獲取。這些定量參數是隨著研究的進行逐漸被研究人員從OCTA圖像中獲取而來的，不同的量化指標在不同的疾病診斷、治療、預后中都可能發揮作用。

血流密度指在明確界定的視網膜層次范圍，計算二值化灌注面積與整個成像面積的比率，通過定義可知血流密度為一個介于0～1的數值［7］。目前臨床上較常見的OCTA設備主要來源德國Zeiss、美國Optovue、日本Topcon、德國Heidelberg公司，不同的OCTA設備得到的血流密度值不完全相同。Munk等［8］的研究發現臨床上常用的4種OCTA設備測量出的正常人眼的總血流密度值比較差異無統計學意義［Zeiss為（0.487±0.040）%，Optovue為（0.479±0.030）%，Topcon為（0.483±0.020）%，Heidelberg為（0.465±0.040）%］。視網膜血管彎曲度被定義為沿著血管路徑的曲率平方的積分除以總弧長［9］。血管分形維數介于0～2，其計算是基于骨架圖像，利用分形分析應用于OCTA圖像的結果，這些指標可直觀反應毛細血管網絡的形態特征規律，在不同的黃斑病變中發揮不同作用［10-11］。

OCTA在黃斑病變的應用

1、OCTA在年齡相關性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）中的應用

AMD導致視力嚴重下降的主要并發癥是黃斑區新生血管（macular neovascularization，MNV）［12］。根據其在OCTA圖像中分布位置不同可分為3種類型：1型起源自脈絡膜毛細血管，并在RPE間隙內增生；2型起源于脈絡膜，突破Bruch膜和RPE層在視網膜下增生；3型源自視網膜循環，通常在DCP中，并向外層視網膜增生［13-14］。當AMD出現MNV時，OCTA顯像出各層次的異常血管，這對于診治和研究AMD都提供了很大的幫助。Arrigo等［15］量化了120例新診斷的1型MNV患者的黃斑區OCTA圖像特征，發現病例組血流密度值［SCP血流密度為（0.36±0.02）%，DCP血流密度為（0.38±0.03）%］低于正常對照組［SCP血流密度為（0.42±0.02）%，DCP血流密度為（0.44±0.02）%］，并將新生血管按血管彎曲度分為了高血管彎曲度組（血管彎曲度＞8.40）和低血管彎曲度組（血管彎曲度＜8.40），發現后者似乎有更好的臨床預后，有更高的最終視覺效果和較低的退行性視網膜外改變的跡象。這提示未來血管彎曲度也許可作為MNV患者的預后指標并用以指導治療。

對于萎縮性AMD而言，萎縮斑塊表現為脈絡膜毛細血管流量的減少，脈絡膜大血管可能移位，并且可以在原本脈絡 膜 毛 細 血 管 層（choriocapillaris layer，CC）里 看 到［16］。Sacconi等［17-18］報道了萎縮病灶邊緣周圍的定量CC損傷，提示CC血流的損傷可以預測萎縮病變的擴大。

2、OCTA在糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）中的應用

DR的黃斑病變在臨床工作中尤為重要。DR的形態學特征包括微動脈瘤、視網膜內微血管異常、新血管形成以及視網膜無灌注區等可以通過OCTA檢測出來［19］。多個研究表明隨著FAZ面積的增加和視網膜血流密度的下降，DR的病變程度越嚴重［20-24］。

DCP的血流密度與DR嚴重程度和視敏度密切相關，這是因為DR患者毛細血管完整性的喪失，導致FAZ面積增大與DCP的血流密度明顯下降［20，25-26］。這提示未來FAZ面積與DCP的血流密度也許可以作為衡量DR病變程度的指標并用以指導治療。糖尿病患者SCP和DCP的血管分形維數均降低，且DCP的分形維數降低幅度更大，這提示分形維數也許能作為DR的早期指標［27-28］。

另外，Ishibazawa等［29］通過計算非增殖性DR和增殖性DR患者OCTA圖像上無灌注區和視網膜血管之間的最短距離，發現在DR的所有階段中動脈旁無灌注區的發生率高于靜脈旁無灌注區。筆者猜測糖尿病微血管病變從靠近動脈側開始，然后向靜脈側進展。OCTA圖像上的很多量化指標對于DR的發病機制、病情發展、治療效果等都起到了一定的作用。

3、OCTA在近視中的應用

近視性黃斑病變是高度近視中心視力損害的主要原因，黃斑部視網膜和脈絡膜的萎縮性改變是其主要特征，而這些病理結構的變化可能與微循環改變有關［30］。與正視眼相比，非病理性高度近視的視網膜淺層和DCP的血流密度減少，并且與近視眼的眼軸長度呈負相關，視網膜微血管網的改變可歸因于隨著近視發展而發生的眼軸增長，視網膜微血管系統的定量分析可能有助于描述近視的潛在病理生理學特征，并能夠早期發現和預防近視性視網膜病變［31］。

Ye等［32］研究發現病理性近視最佳矯正視力下降的原因與DCP的血流密度減少和肌樣體帶、橢圓體帶變薄密切相關。DCP的血流密度和視網膜外層厚度的變化均可能在病理性近視的視覺障礙特征機制中起重要作用。Khan等［33］研究發現，眼軸越長，血流灌注密度越小，血管長度密度越小，神經節細胞層-內叢狀層復合體的厚度越薄。血管密度降低會導致視網膜的代謝應激，這可能會導致高度近視眼中危及視力的病理并發癥。這種觀察強調了在兒童近視發展過程之前或早期提供臨床近視干預的重要性。

展望與小結

綜上所述，OCTA檢測到的黃斑區視網膜血管圖像的定性評估和定量分析可以作為有用的臨床生物標志物，對于診斷和治療視網膜疾病，以及影響視網膜或微血管系統的全身疾病可以發揮重要的指導作用。但OCTA在黃斑區的應用在目前階段還存在很多不足。其一，不同品牌的OCTA設備得到的黃斑區視網膜血管圖像不完全相同，從中計算出來的量化指標也不完全相同［8，10］。其二，上述諸多研究展示了黃斑區OCTA量化指標在各實驗組與對照組間的差異性，以此顯示了OCTA量化指標在臨床醫療中的巨大價值與重要意義，但臨床上量化指標的應用形式需要更加直觀便捷，才能使患者真正從中受益。基于以上兩點情況，更多與黃斑區OCTA量化指標相關的研究，有利于建立數據庫，從而指導黃斑病變的診療。另外，對于OCTA量化指標的應用中，最大的挑戰是獲取一定質量的圖像。視網膜內部血管造成的投射偽影、眼球運動造成的運動偽影、病理改變造成的分層偽影等是臨床上常見的OCTA圖像質量不佳的原因，攻克技術難題在短時間內較難達到，在臨床中建立相關偽影圖像的OCTA量化指標數據庫也許能發揮作用。隨著黃斑區OCTA研究的發展，人們發現越來越多的量化指標，對于揭示黃斑病變的生理病理、演變規律與指導疾病的診斷治療、預后隨訪有重大意義。