PI3K/AKT信號通路在銀屑病發病機制中的研究進展

邢瀟勻 馬蕾

濱州醫學院附屬醫院皮膚性病科，濱州 256600

磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）信號通路在銀屑病的發生、發展過程中扮演著重要角色［1］。最近的研究表明，靶向抑制PI3K/AKT信號通路對銀屑病有干預作用［2-5］。本文就PI3K和AKT在銀屑病發病機制等方面的最新研究進展作一綜述，為銀屑病的治療提供新的方向。

PI3K/AKT信號通路簡介

PI3K是肌醇與磷酯酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）的重要激酶。根據其不同的結構特點，PI3K可分為I類、Ⅱ類和Ⅲ類；目前在細胞增殖、生長、存活方面扮演重要角色的I類PI3K研究最受關注［6］。AKT是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，是PI3K下游的關鍵靶點。AKT家族有3種亞型：AKT1、AKT2和AKT3（也分別稱為PKBα、PKBβ和PKBγ）。AKT由3個保守結構域組成，包括一個特異的N端（PH結構域）、一個中心催化結構域和一個C端。PI3K被激酶激活后，在質膜上產生磷脂酰肌醇3磷酸（PIP3）。PIP3可以與AKT的PH結構域結合，使AKT在細胞膜聚集，并催化自身的Ser473和Thr308磷酸化［7］，AKT的完全激活還需要PIP3依賴性激酶（PDK）的參與，PDK進一步催化AKT的Ser473和Thr308磷酸化［8］。AKT一旦被激活，就會移動到細胞質和細胞核，進一步激活其下游的因子調節細胞的功能［9］。

PI3K/AKT信號通路在銀屑病發病機制中的作用

1、PI3K/AKT信號通路參與銀屑病角質形成細胞過度增殖和異常分化

研究表明，銀屑病皮損角質形成細胞中PI3K和AKT蛋白水平表達明顯高于正常皮膚和非皮損皮膚［10］。此外，PI3K/AKT信號與表皮中角質形成細胞的增值和分化有關［11］。mTOR是PI3K重要的下游信號分子，在銀屑病中mTOR被PI3K/AKT信號激活［9］。Buerger等［12］研究發現：在正常的皮膚中角質形成細胞從增殖到終末分化時mTOR信號被關閉，在銀屑病等炎癥條件下，炎性細胞因子誘導mTOR異常激活從而導致角質形成細胞過度增殖，分化抑制；相反，如果mTOR信號被阻斷，角質形成細胞則可以恢復正常分化。FOXO轉錄因子是由AKT介導的磷酸化負調控的轉錄因子，主要調節一些對細胞增殖狀態至關重要基因的表達［13］。有研究表明，銀屑病皮損中FOXO亞型的下調和失活可能與銀屑病角質形成細胞的過度增殖有關，PI3K的高表達導致AKT活性過高，下游靶蛋白FOXO磷酸化，使其從細胞核轉移到細胞質，失去轉錄因子活性，減少下游靶基因的合成，從而失去增殖抑制作用，導致角質形成細胞過度增殖［11］。因此，在銀屑病中，PI3K/AKT信號通過磷酸化和抑制FOXO轉錄因子和激活mTOR來促進角質形成細胞的增殖和分化。溶血磷脂酸（LPA）是一種小分子生物活性磷脂，通過6個G蛋白偶聯受體在不同細胞類型中調節多種細胞反應，如增殖、存活和遷移［14］。Kim等［15］研究指出，溶血磷脂酸通過LPAR1/ROCK2/PI3K/AKT信號通路促進角質形成細胞增殖，介導咪喹莫特誘導的鼠銀屑病樣皮炎。因此，抑制角質形成細胞增殖被認為對銀屑病治療有潛在的幫助，18β-甘草酸（GA）是甘草酸的活性代謝物，具有抗炎、抗菌、抗增殖等多種藥理活性，GA通過誘導ROS（活性氧）的產生抑制PI3K/AKT信號通路，從而抑制角質形成細胞增值，改善咪喹莫特誘導的鼠銀屑病樣皮炎改變［16］。

2、PI3K/AKT信號通路參與銀屑病微血管生成

銀屑病最早的病理過程是真皮乳頭微血管的生成，微血管生成貫穿于銀屑病的整個病理生理過程。銀屑病皮損中的血管生成過程受多種因素調控，如血管內皮生長因子（VEGF）、基質金屬蛋白酶（MMPs）和轉化生長因子-β（TGF-β）。VEGF是生理和病理條件下血管生成最重要的介質，可增加微血管通透性，促進內皮細胞分裂增殖，導致血管新生［17］。Survivin是目前已知的最強的凋亡抑制因子，通過抑制凋亡蛋白caspase家族發揮作用。研究發現，Survivin通過PI3K/AKT途徑促進β-catenin-Tcf/Lef轉錄，促進VEGF的生成，從而促進VEGF分泌誘導的腫瘤微血管形成，即Survivin/PI3K/AKT途徑［18］。另外，Lv等［19］研究發現：Survivin在銀屑病皮損中的表達明顯增加，并通過激活PI3K/Akt通路調節VEGF，從而加劇了銀屑病的微血管病變，而抑制血管內皮細胞Survivin/PI3K/Akt通路，則明顯減輕咪喹莫特誘導的銀屑病樣皮損微血管病變。

3、PI3K/AKT信號通路與銀屑病自噬抑制

自噬是一種細胞自我降解的過程，清除受損或多余的蛋白質和細胞器。當細胞代謝能量不足時，細胞依靠自噬作用實現細胞內成分的循環利用，從而維持自我穩態和生存。近年來研究表明，銀屑病的病理過程中伴有細胞自噬功能的改變［20］。自噬缺陷導致角質形成細胞中炎性細胞因子的產生和細胞增殖，從而誘導銀屑病的發生［21］。PI3K/AKT和哺乳動物雷帕霉素靶點（mTOR）信號轉導途徑（PI3K/AKT/mTOR）是自噬最重要的上游信號通路，調控細胞增殖、凋亡、血管生成、代謝和蛋白質合成等一系列生理活動［22］。白細胞介素（IL）-17A在銀屑病的發病機制中起著重要作用。Varshney和Saini［23］研究表明：IL-17A刺激角質形成細胞后，p-AKT、p-mTOR、p-PI3K和p-P70S6K的表達在6 h無明顯變化，但是在24 h顯著增加，mTOR不僅是PI3K/AKT通路的組成部分，還參與調控自噬；EGFP-LC3是角質形成細胞中自噬體膜的標志，熒光定量聚合酶鏈式反應（PCR）數據分析顯示，IL-17A刺激角質形成細胞6 h后，角質形成細胞中EGFP-LC3斑點增加了2.0倍；然而，在IL-17A刺激24 h后，角質形成細胞中的EGFP-LC3斑點顯著減少1.6倍，說明IL-17A導致角質形成細胞經歷自噬通量最初的誘導，但在后來的時間點上IL-17A刺激的角質形成細胞通過激活PI3K/AKT/mTOR通路導致自噬抑制。因此，藥物上調自噬可能是治療銀屑病的一種新策略，PSORI-CM02是一種治療銀屑病的中藥方劑。研究表明，PSORI-CM02通過上調caspase-3（凋亡調節因子）活性抑制腫瘤壞死因子（TNF）-α誘導的人角質形成細胞（以TNF-α誘導的人角質形成細胞為銀屑病表皮角質形成細胞模型）增殖；PSORI-CM02上調了TNF-α誘導的人角質形成細胞和咪喹莫特誘導的銀屑病小鼠的自噬相關分子的表達，包括Beclin1、ATG5、ATG7、ATG12、ATG16L1和ATG3，同時PSORI-CM02抑制TNF-α刺激的人角質形成細胞和咪喹莫特誘導的銀屑病小鼠的PI3K、AKT和mTOR的磷酸化；而使用PI3K抑制劑LY294002后PSORICM02對TNF-α誘導的人角質形成細胞ATG16L1的表達和角質形成細胞增殖抑制無明顯影響；PSORI-CM02可使咪喹莫特誘導的銀屑病小鼠表皮厚度顯著減少，中性粒細胞微膿腫形成顯著減少。這提示PSORI-CM02可以通過抑制PI3K/AKT/mTOR通路，誘導人角質形成細胞自噬，從而抑制人角質形成細胞增殖；在咪喹莫特誘導的銀屑病小鼠中，PSORI-CM02可減輕銀屑病癥狀，誘導自噬并抑制PI3K/AKT/mTOR通路的磷酸化［3］。

4、PI3K/AKT信號通路與銀屑病共病血脂異常的發生有關

銀屑病患者常合并血脂異常，主要表現為總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平下降［24］。銀屑病患者的病變皮膚組織中亦存在脂質代謝異常［25］。PI3K/AKT/mTOR通路是調節炎性反應和機體代謝的重要通路之一，PI3K/AKT和mTOR激酶在銀屑病患者皮損和咪喹莫特誘導的鼠銀屑病樣皮損中表達上調，且在IL-17A誘導的角質形成細胞中，PI3K/AKT/mTOR通路的激活促進細胞內膽固醇升高［23］。肝臟組織中，PI3K/AKT信號通路能夠調節蛋白質合成、葡萄糖和脂質代謝［26］。PI3K/AKT/mTOR通路的激活促進IL-17A、TNF-α和IL-1β等炎性細胞因子的分泌［27］。銀屑病患者皮損中高表達的IL-17A等炎性因子可能會促進角質形成細胞內膽固醇升高進而流入循環，導致血膽固醇水平升高，這可能是銀屑病與血脂異常合并癥的原因之一［28］。阿托伐他汀是治療高脂血癥的主要藥物。有報道稱，短期使用他汀類藥物可降低銀屑病風險，可能是通過抑制IL-17A炎性因子［29］。阿托伐他汀聯合倍他米松外用適合于輕中度斑塊型銀屑病患者的輔助治療，可改變患者免疫功能，抑制炎癥過程，從而保護患者免受心血管風險［30］。涼血解毒方是一種治療銀屑病的中藥制劑，能有效改善銀屑病患者的皮損，調節糖脂代謝，并通過調控PI3K/AKT/mTOR信號通路對銀屑病及血脂異常共病發揮干預作用，減少皮損鱗屑、紅斑和浸潤，抑制表皮增生、脂質積聚［2］。

靶向PI3K/AKT信號通路的銀屑病治療

PI3K/AKT信號通路在過度增殖的角質形成細胞中被異常激活，并已成為新的治療靶點。利用PI3K信號抑制劑治療銀屑病關節炎的研究結果表明，針對PI3K信號通路的小分子抑制劑策略可能是治療包括銀屑病在內的免疫介導疾病的有效方法，目前正在研究的小分子抑制劑包括CAL-101、GDC-0941、PI-103、GNE477、WJD008、GSK2126458、ZSTK474等［31］。研究發現，PI3Kδ（PI3K亞型）在銀屑病患者皮損角質形成細胞中過度表達；PI3Kδ可維持IL-22誘導的角質形成細胞的過度增殖和終末分化，并誘導角質形成細胞炎癥；選擇性PI3Kδ抑制劑Seletalisib可通過恢復表皮角質形成細胞的正常增殖和分化以及抑制皮膚炎性反應來減輕咪喹莫特誘導的銀屑病小鼠模型中銀屑病樣皮損的嚴重程度［32］。雷帕霉素及其類似物是最著名的PI3K/AKT/MTOR通路的變構抑制劑，以往被用于治療多種類型的癌癥［33］。最近有研究表明，雷帕霉素可以阻斷mTOR信號，改善咪喹莫特誘導的小鼠銀屑樣皮損［34］。此外，有研究指出，PI3K/AKT和mTOR激酶在銀屑病患者皮膚病變和咪喹莫特誘導的鼠銀屑病皮炎中均有表達，PI3K/AKT和mTOR信號通路的雙重阻斷可以改善咪喹莫特誘導的小鼠銀屑病樣皮損［4］。飛燕草素是一種膳食抗氧化劑，可雙重抑制參與銀屑病發病機制的PI3K/AKT和mTOR，并緩解咪喹莫特誘導的小鼠銀屑病樣皮損［4-5］。

已有研究表明，PI3K/AKT信號與銀屑病的發生息息相關。最新的研究表明，PI3K/AKT信號參與銀屑病角質形成細胞的過度增值和異常分化、銀屑病微血管形成、銀屑病細胞自噬抑制與銀屑病共病血脂異常的發生。靶向PI3K/AKT信號通路已被證明對銀屑病的治療具有重要作用，針對PI3K/AKT信號通路的治療方法可能成為有前景的銀屑病治療方法。