安羅替尼三線治療非小細胞肺癌腦轉移患者的效果

劉冬英 李艷文 劉裕杰

廣東省江門市中心醫院腫瘤科，廣東江門 529030

肺癌是全世界發病率及致死率最高的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）占肺癌總數的80%以上[1]。腦轉移是NSCLC常見轉移部位，發生率高達54%[2]。NSCLC腦轉移發生后其預后較差，相關研究報道中位生存時間僅1～3個月，嚴重影響了患者的生存質量[3-4]。安羅替尼是我國自主研發的新型多靶點小分子絡氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI），具有抗血管生成和抑制腫瘤生長的雙重作用，在NSCLC治療方面具有較好的療效與安全性[5-6]。目前安羅替尼對NSCLC腦轉移患者療效的評估報道較少。本研究旨在探討全腦放射治療聯合安羅替尼三線及三線以上治療NSCLC腦轉移的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究患者臨床資料的收集獲得均得到醫院醫學倫理委員會的認可，選取江門市中心醫院腫瘤科2019年3月1日至2021年2月28日收治的兩種及兩種以上系統化療或靶向治療失敗的晚期NSCLC伴腦轉移患者為研究對象，根據不同治療方案分為對照組（n=30）和觀察組（n=30）。對照組男21例、女9例，年齡48～70歲、平均（60.62±10.75）歲，病理劃分：周圍型肺鱗癌7例、肺腺癌23例，基因突變情況：表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變10例、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合突變4例、無突變16例；觀察組男20例、女10例，年齡50～69歲、平均（61.54±9.87）歲，病理劃分：周圍型肺鱗癌6例、肺腺癌24例，基因突變情況：EGFR突變11例、ALK融合突變4例、無突變15例；兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），具有可比性。

納入標準：①經病理及影像學確診為晚期NSCLC且腦轉移患者；②二線治療進展者，且ECOG評分0～1分[7]；③重要器官功能基本正常。

排除標準：①小細胞肺癌；②中央型/空洞的肺鱗癌，或伴有咯血（＞50 ml/d）的NSCLC患者；③腦轉移灶伴有明顯顱內高壓者；④腫瘤侵犯重要血管或經研究者判斷在后續研究期間可能發生大出血的患者；⑤存在任何出血跡象或病史的患者；⑥接受安羅替尼治療少于3個周期的患者。

1.2 方法

對照組治療方案：全腦放射治療[8]，劑量為30 Gy/15 f。

觀察組治療方案：全腦放射治療同對照組；放療結束后1個月序貫安羅替尼（正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字 H20180003，規格：12 mg/粒）單藥治療，用藥劑量為12 mg/d，用2周停1周，21 d為一個療程。若患者出現不耐受則劑量下調為10 mg/d，若還不能耐受再下調為8 mg/d。腫瘤評估在治療前、放療結束后1個月、用藥后每3個周期進行。對比頭顱MRI及胸腹部增強CT評估療效及安全性。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 療效評價 觀察指標為客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR）。療效評價按RECIST 3.0[9]版本判定為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD），ORR=CR+PR，DCR=CR+PR+SD。

1.3.2 評估觀察組患者毒副反應 按美國癌癥研究所第三版常規毒性判定標準（NCI-CTC 3.0）[10]評判，不良反應發生情況分為0～Ⅳ級，內容主要包括手足綜合征、高血壓、甲狀腺功能低下、高膽固醇血癥。

1.3.3 評價顱內無進展生存期（iPFS）和總生存期（OS） iPFS為自全腦放射治療開始之日到顱內疾病進展或患者死亡（無論死亡原因）；OS定義為全腦放射治療開始之日到末次隨訪時間或患者死亡（無論死亡原因）。采用電話隨訪，每2個月隨訪1次，直至發生疾病進展或死亡。中位隨訪時間17.0個月，末次隨訪日期為2022年3月6日。

1.3.4 評價兩組患者的生活狀態 采用卡式功能狀態評分（KPS）進行評分，總分0～100分，得分越高表明患者生活狀態越好[11]。

1.3.5 血清因子檢測 采集兩組患者治療前和治療3個周期后空腹靜脈外周血，采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清血管內皮生長因子（VEGF）水平。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據處理，計量資料用均數±標準差（）表示，采用t檢驗，計數資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者療效比較

觀察組患者的ORR、DCR均高于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表1。

表1 兩組患者療效比較

2.2 觀察組毒副反應發生情況

觀察組毒副反應在可控范圍內，其中I度手足綜合征、高血壓、高膽固醇血癥各4例，Ⅰ度甲狀腺功能低下2例；Ⅱ度手足綜合征、高血壓各3例。Ⅰ～Ⅱ度不良反應對癥處理后恢復；Ⅲ度手足綜合征3例，暫停藥物并對癥處理后可降到Ⅰ～Ⅱ度，之后安羅替尼減量至10 mg/d。

2.3 兩組iPFS和OS比較

觀 察 組 患 者iPFS在2.8～7.2個 月，平 均（5.10±0.20）個月；對照組患者iPFS為2.1～4.5個月，平均（3.48±0.11）個月，差異有統計學意義（P=0.000），見圖1。觀察組OS為8.6～21.2個月，平均（13.90±0.52）個月，對照組OS為6.5～12.6個月，平均（9.63±0.26）個月，差異有統計學意義（P=0.000），見圖2。

圖1 iPFS生存曲線圖

圖2 總生存期曲線圖

2.4 兩組KPS評分比較

治療前兩組患者KPS評分比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）；治療后，觀察組KPS評分高于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表2。

表2 兩組KPS評分比較（分，±s）

表2 兩組KPS評分比較（分，±s）

組別 n 治療前 治療后 t值 P值觀察組30 73.42±8.53 84.86±9.77 4.831 0.005對照組30 74.62±9.32 79.43±10.24 2.056 0.044 t值 0.520 2.263 P值 0.605 0.027

2.5 兩組患者血清VEGF水平比較

治療前兩組患者血清VEGF水平比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）；治療后，觀察組血清VEGF水平較治療前顯著降低，差異有統計學意義（P＜ 0.05），對照組血清VEGF水平與治療前比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）；且治療后觀察組血清VEGF水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。見表3。

表3 兩組患者血清VEGF水平比較（pg/ml，±s）

表3 兩組患者血清VEGF水平比較（pg/ml，±s）

組別 n 治療前 治療后 t值 P值觀察組30 36.97±7.53 16.61±4.14 9.332 0.000對照組30 38.04±8.28 38.42±9.54 0.596 0.613 t值 0.524 11.487 P值 0.603 0.000

3 討論

根據2020年全球癌癥最新數據，我國癌癥新發和病死病例占比分別為23.7%和30.2%，其中肺癌新發病例和病死病例均居榜首[12]。導致肺癌如此高病死率的主要原因是遠處轉移，尤其是中樞神經系統的轉移。晚期NSCLC腦轉移的發生率高[2]，有EGFR基因突變的腺癌患者發生率更高，可達60%[13]。晚期NSCLC伴腦轉移患者的中位生存時間短，為延長這部分患者的生存期，需根據患者的臨床特點、病理類型、組織學分型妥善選擇合理的治療方式。對于無驅動基因突變的NSCLC腦轉移患者，傳統的化療、全腦放療、立體定向放療以及手術切除仍然是主要的治療手段。而有驅動基因突變的患者，除傳統的治療方式外，可根據敏感基因突變類型選擇相應的靶向藥物。

安羅替尼是一個新型小分子多靶點TKI，具有抗血管生成和抑制腫瘤生長的作用。VEGF水平的增高會促使腫瘤細胞快速增長、轉移[14]。本研究顯示，觀察組血清VEGF水平低于治療前，差異有統計學意義（P＜ 0.05），表明安羅替尼可有效降低NSCLC腦轉移患者血清VEGF水平，這也側面說明安羅替尼可有效抑制腫瘤血管生長，減少遠處轉移機會。

既往研究表明安羅替尼在肺癌患者中有確切的療效，Han等[15]研究結果顯示安羅替尼對比安慰劑能夠顯著延長患者的PFS和中位OS；PFS延長了4.0個月（中位PFS 5.4個月vs. 1.4個月，P＜ 0.001），OS延長了3.3個月（中位OS 9.6個月vs. 6.3個月，P=0.002），死亡風險下降32%。本研究結果顯示，觀察組ORR為26.67%、DCR為60.00%，顯著高于對照組；觀察組iPFS為（5.10±0.20）個月、OS為（13.90±0.52）個月，均比對照組顯著延長，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。本研究的ORR高于既往研究，考慮除了與本研究樣本量較小有關系，更可能與全腦放療破壞了血腦屏障，使得安羅替尼更容易進入腦脊液循環，使腦脊液藥物濃度達到有效治療濃度從而發揮抗腫瘤作用。同時安羅替尼為多靶點藥物，阻斷了受體VEGFR、PDGFR、FGFR和C-cit，降低了腫瘤的侵襲性，從而提高了ORR，延長了OS。此外本研究中患者的OS對比既往研究也有所延長，考慮與部分患者進展后使用安羅替尼聯合免疫抑制劑治療有關系，既往研究報道二者聯合可有效提高療效及延長患者的OS。

本研究發現，觀察組30例患者中，主要為Ⅰ～Ⅱ度不良反應，經對癥處理后可恢復，無需調整用藥劑量。其中暫停藥物的為Ⅲ度手足綜合征3例，經過對癥處理后緩解，之后安羅替尼減量至10 mg/d，未再出現Ⅲ度手足綜合征。本研究在臨床工作中觀察到安羅替尼在其他實體瘤患者中的副反應也大多數為Ⅰ～Ⅱ度，說明安羅替尼三線治療NSCLC腦轉移患者具有較好的安全性。

隨著靶向治療和免疫治療的發展，顯著延長了晚期NSCLC患者的生存期。患者對生存質量也越來越關注，這就要求我們在臨床工作中不僅要根據患者的情況選擇有效的藥物，還要求選擇高效低毒的藥物，讓患者存活期更長、生活質量更好。本研究提示患者口服安羅替尼治療后KPS評分顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05），表明安羅替尼治療晚期NSCLC腦轉移患者可有效改善患者的整體生活質量。

綜上所述，在傳統全腦放射治療的基礎上序貫使用安羅替尼三線治療NSCLC腦轉移患者，降低了血清VEGF水平；顯著提高了患者的有效率和臨床控制率，延長了患者的iPFS和OS。安羅替尼毒副反應可耐受，安全性高，提高了患者整體生活質量，具有較高的推廣價值。