慢加急性肝衰竭急性靜脈曲張出血的危險因素及預后分析

劉婉姝，申力軍，翟慶慧，辛紹杰，游紹莉

解放軍總醫院第五醫學中心肝病醫學部 肝病科，北京 100039

慢加急性肝衰竭(ACLF)預后差，病死率高[1]。急性靜脈曲張出血(AVB)是ACLF患者的常見并發癥[2-3]。由于ACLF患者表現出多種臨床特征，這些臨床特征對患者的預后有著巨大的影響，但至今缺乏證據支持。目前少有靜脈曲張出血對ACLF預后影響的研究，ACLF和AVB之間的關系、ACLF患者AVB的患病率及其對ACLF預后的影響尚不清楚[4-5]。現利用本中心國家“十二五”“十三五”科技重大專項課題“肝衰竭(重型肝炎)” 隨訪隊列，觀察了HBV相關ACLF AVB發生率、危險因素及其對預后的影響，結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象與診斷標準 本中心2009年1月—2015年12月收治肝衰竭患者及國家“十二五”及“十三五”科技重大專項課題“肝衰竭(重型肝炎)” 隨訪隊列，隨訪時間6個月以上。慢加急性肝衰竭的定義和診斷符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》[6]的標準，參考WCOG標準進行ABC分型[6-7]。排除合并肝細胞癌、臨床資料各項檢驗資料有缺失及肝移植患者。共納入在慢性肝病、代償期及失代償期肝硬化基礎上，出現急性肝功能失代償臨床表現的患者1409例。AVB診斷依據出血史和內鏡檢查結果確定，并除外其他原因消化道出血[8-9]。

1.2 治療方法 所有患者常規靜脈應用甘草酸制劑等護肝藥物，HBV相關ACLF應用恩替卡韋或拉米夫定等抗病毒藥物，根據病情進行血漿置換等人工肝治療。依據病情及并發癥的發生情況積極抗感染等治療。AVB患者及時恢復和維持血流動力學穩定，常規抗菌藥物預防感染并早期診斷內鏡檢查，根據出血情況內鏡下注射組織膠或局部噴灑止血劑等；立即開始靜脈應用生長抑素或特利加壓素等止血藥物治療3～5 d；符合輸血指征者給予輸血等治療。

1.3 實驗室指標檢測及預后評分 實驗室檢測由本中心檢驗科及原302醫院檢驗醫學中心完成。使用希斯美康XN-2000全自動五分類血細胞分析儀測量血小板計數等，采用貝克曼5800全自動生化分析儀測定總膽紅素、總蛋白、白蛋白、肌酐、尿素等。MELD、MELD-Na評分參照文獻[10-11]。

2 結果

2.1 ACLF臨床特征 1409例ACLF患者男1192例，女217例；平均(47.5±9.1)歲。病因分類：病毒性肝炎(HBV、HCV及HBV/HCV重疊感染)1163例，酒精性肝病134例，其他(藥物、自身免疫性肝病等)112例。根據是否出現AVB分為AVB組和非AVB組，基線特征見表1。

表1 1409例ACLF基線特征

2.2 ACLF患者AVB和預后 1409例患者發生AVB 167例，占11.85%。其中失血性休克41例。ACLF AVB患者30 d存活率43.42%,非AVB患者30 d存活率67.79%(χ2=33.558，P<0.001)。ACLF AVB患者180 d存活率18.91%,非AVB患者180 d存活率53.97%(χ2=76.881，P<0.001)。AVB與非AVB 30 d生存率差異有統計學意義(χ2=40.950，P<0.001；180 d生存率差異亦有統計學意義(χ2=89.320，P<0.001)(圖1a、b)。

注：a，30 d累積生存率生存曲線；b，180 d累積生存率生存曲線。

2.3 AVB發生的危險因素 單因素分析中，AVB與非AVB基線特征存在顯著差異。AVB與性別、年齡無明顯相關。肝硬化代償期及肝硬化失代償基礎上發生的B、C型ACLF患者，AVB比例明顯高于A型ACLF患者(14.71%、21.77% vs 4.17%，χ2=47.069，P<0.001)。晚期ACLF患者發生率20.30%，顯著高于早期及中期ACLF患者(20.30% vs 7.61%、8.82%，χ2=47.902，P<0.001)。在單因素分析基礎上，采用二元Logistic回歸分析AVB發生的危險因素。白蛋白、PTA、膽堿酯酶、血小板計數、尿素、肌酐和胸腔積液、自發性腹膜炎(SBP)、急性腎損傷(AKI)、肝性腦病、ABC分型、ACLF分期等納入多變量分析。在向后排除后，最終胸腔積液、AKI、ABC分型、ACLF分期以及尿素進入多變量模型。胸腔積液、AKI、ABC分型、ACLF分期及尿素與ACLF患者AVB的發生獨立相關(P值均<0.05)(表2)。

表2 Logistic回歸方程中的變量

3 討論

ACLF和AVB之間相互影響的關系還不清楚。ACLF具有不同的血流動力學特征，患者的肝靜脈壓基線梯度較高，發生AVB的概率也較高，與穩定型肝硬化相比，影響也更大[5]。然而這些臨床特征對患者生存和預后的影響還有待確定。AVB是ACLF患者常見的伴隨表現, 30%的患者出現AVB[2]。ACLF患者AVB的發生率高于無ACLF的肝硬化患者[12]，然而，Kar等[13]發現肝硬化和ACLF患者AVB的比例幾乎相等。本研究采用我國ACLF的定義和診斷標準，1409例患者發生AVB 167例，占11.85%。但肝硬化代償期及肝硬化失代償基礎上發生的B、C型ACLF患者，AVB比例明顯高于A型ACLF患者(14.71%、21.77% vs 4.17%，χ2=47.069，P<0.001)。本研究中的A型ACLF患者均為非肝硬化慢性肝病患者，在歐美ACLF診斷標準中并不包括此類患者[14]，因此AVB發生率的差異可能與東西方ACLF的定義和診斷標準等差異有關。

盡管對于ACLF患者AVB的影響還缺乏共識，而且很少有研究表明AVB影響ACLF的病死率。但越來越多的證據支持AVB在ACLF預后中的重要作用，AVB可能會導致肝衰竭患者的病情惡化，ACLF的自然進程可能會因為AVB而改變。本文統計結果顯示AVB患者30 d、180 d存活率較非AVB患者存活率降低，表明AVB是影響ACLF近期生存的重要因素，這些患者出現AVB，可以預測其病情會進一步惡化。AVB后可發生低氧性肝炎，而低氧肝炎伴AVB患者的6周病死率為83.3%，非低氧肝炎僅為24.6%。因此，ACLF患者可能在AVB發作后發生低氧性肝炎，嚴重影響ACLF患者的自然病程[15]。

ACLF患者肝靜脈壓梯度(HVPG)增加，HVPG高的ACLF患者和肝纖維化程度較高的患者容易發生靜脈曲張，增加了AVB的風險[16-17]。Garg等[12]研究表明，基線高HVPG是ACLF患者病死率的獨立預測指標。本文結果顯示，肝硬化代償期及肝硬化失代償基礎上發生的B、C型ACLF患者AVB比例明顯高于A型ACLF患者；晚期ACLF患者發生率顯著高于早期及中期ACLF患者。此外，統計分析顯示患者胸腔積液、AKI、ABC分型、ACLF分期及尿素與ACLF患者AVB的發生獨立相關。同時值得注意的是，ACLF還存在再出血風險[18]，因此對此類患者適時應用β受體阻滯劑干預，可能有助于降低ACLF患者近期病死率[1]。但急性出血期間應避免使用β受體阻滯劑和血管擴張劑。ACLF靜脈曲張出血是由門靜脈高壓升高引起的，不同于消化性潰瘍出血，因此需要不同的處理方法[14]。ACLF患者AVB如果沒有通過內鏡檢查得到控制，則有很高的死亡風險，早期介入和內鏡治療可能會降低與AVB相關的死亡風險[19]。但ACLF患者的血流動力學不穩定，可能由于低血壓等而影響內鏡檢查，同時由于ACLF凝血功能障礙，AVB難以通過內鏡方法控制，搶救性TIPS可提高生存率[20]。

本文回顧性研究了ACLF患者AVB發生率、危險因素及其對預后的影響，結果有一定局限性，需要進一步前瞻性研究。

倫理學聲明：本研究方案經過原解放軍第302醫院臨床研究倫理委員會批準，批號：2013005D、2019085D。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：劉婉姝、申力軍負責課題設計，資料分析，撰寫論文；翟慶慧參與收集及分析數據；辛紹杰、游紹莉負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。