進行性家族性肝內膽汁淤積3型1例報告

張恬瑩，周 超，劉衛輝，李貞茂，李良平，雷 蕾

1 成都市金牛區人民醫院 消化內分泌科，成都 610036；2 四川省醫學科學院·四川省人民醫院 消化內科，成都 610072

進行性家族性肝內膽汁淤積癥(progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC)是常染色體隱性遺傳性膽汁淤積性肝病，主要由基因突變后所致膽汁分泌或排泄障礙，隨著病情的發展，最后可進展為肝纖維化、肝硬化、肝衰竭[1]。根據基因突變不同，PFIC目前分為6種亞型，分別由ATP8B1、ABCB11、ABCB4、TJP2、NR1H4和MYO5B基因突變導致[2]，現將四川省人民醫院消化為科收治的1例表現為肝內膽汁淤積的患者，經基因檢測、肝組織活檢、影像學等證實為PFIC3型患者的臨床資料報道如下。

1 病例資料

患者男性，41歲，因“反復上腹痛，黃疸1個月余”于2021年2月18日收入本科，患者于入院前1個多月無明顯誘因出現上腹部疼痛，呈持續性脹痛，無惡心、嘔吐、腹瀉、便血、嘔血等體征，入院前外院腹部MRI提示膽總管結石，患者先于本院肝膽外科住院，2021年1月15日肝功能：AST 155 U/L、ALT 351 U/L、ALP 198 U/L、GGT 255 U/L、TBil 147.2 μmol/L、DBil 100.3 μmol/L、IBil 46.9 μmol/L，予以復方二氯酸醋酸二異丙胺注射液保肝、頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉抗感染、補液等治療,患者于2021年1月19日行ERCP+EST，術后腹痛緩解出院，出院后繼續以熊去氧膽酸(UDCA)退黃治療。2021年1月28日復查肝功能：AST 58 U/L、ALT 158 U/L、ALP 136 U/L、GGT 96 U/L、TBil 145 μmol/L、DBil 112.3 μmol/L、IBil 32.7 μmol/L。因膽紅素下降欠佳，為進一步明確肝功能異常病因收入本科。既往史：有痛風病史4年多。其余無特殊。否認服藥史、病毒性肝炎病史、血液病史，否認有毒有害物質接觸史，無輸血史，無手術、外傷史，育有一子，體健，無類似疾病病史，父母否認近親婚育史。入院查體：神清，精神可，未見皮疹，未見肝掌及蜘蛛痣，淺表淋巴結未捫及腫大，雙側胸廓對稱，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。心律齊，心率74次/min，各瓣膜區未聞及病理性雜音。腹部平坦，腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝肋下未觸及，脾臟肋下可觸及，肋緣下約2.5 cm，移動性濁音陰性，腸鳴音4次/min，雙下肢未見水腫。2021年2月18日血常規：WBC 5.04×109/L、HGB 122 g/L、PLT 104×109/L；肝功能：AST 60 U/L、ALT 62 U/L、ALP 157 U/L、GGT 49 U/L、TBA 119.2 μmol/L、TBil 287.2 μmol/L DBil 184.4 μmol/L、IBil 102.8 μmol/L。尿常規：尿膽原2+、膽紅素3+。IgM 0.25 g/L、IgE 197 IU/mL，凝血無異常，甲、乙、丙、戊型肝炎病毒標志物均為陰性，自身免疫性肝病相關抗體(抗平滑肌抗體、抗肝/腎微粒體1型抗體、抗可溶性肝抗原/肝胰抗體、抗線粒體抗體M2亞型、抗Sp100、抗gp210抗體等)、銅藍蛋白陰性。腫瘤標志物(AFP、CEA、CA125、CA19-9)均無異常。ERCP示(圖1):膽總管膽泥。腹部增強CT示(圖2)：ERCP術后，肝管、膽管、膽囊內積氣，膽囊壁積液，脾腫大、副脾，門靜脈增粗。超聲內鏡示(圖3)：十二指腸乳頭增大，膽總管下段截斷性改變。因患者ERCP術后黃疸消退不明顯，已排除自身免疫性肝病、肝外梗阻等一系列疾病，需考慮遺傳性膽汁淤積性疾病可能。進一步完善肝組織活檢示(圖4)：匯管區少量炎細胞浸潤，肝細胞脂肪變性，點狀壞死，毛細膽管擴張，淤膽，較多膽栓。免疫組化(因實驗條件，未行MDR3免疫組化檢查)：CK7、CK19膽管上皮+，CK7陽性肝細胞約占10%；CD68示區域性活化的Kupffer細胞；α-SMA少部分活化肝星狀細胞；MUM1少許漿細胞+；IgG個別+，IgG4-。Masson及天狼猩紅染色示匯管區纖維組織增生，可見芒狀纖維化及少數小葉間短纖維隔，輕度竇周纖維化，個別中央靜脈內皮下纖維化；網染示肝板網狀支架保存；PAS+，D-PAS示Kupffer細胞內蠟質樣物，普魯士藍染色示肝細胞內少量鐵顆粒沉積，銅染色-。結果提示：淤膽型肝炎，輕度炎癥。需考慮家族性肝內膽汁淤積癥。進一步行家族性膽汁淤積性基因檢測，采用PCR+Sanger測序法檢測。主要是通過高通量測序技術(二代測序)進行全外顯子組測序檢測：突變基因為ABCB4,染色體位置在chr7:87082270，突變信息為所編碼的蛋白質第176位氨基酸殘基由Arg突變為Gly。該變異為錯義突變。結合患者病史、臨床及體征、肝活檢結果及基因檢測，排除其他引起膽汁淤積的一系列疾病后，最終診斷：(1)PFIC3型；(2)膽汁淤積性肝炎；(3)慢性非萎縮性胃炎；(4)脾腫大。給予復方二氯酸醋酸二異丙胺保肝、丁二磺酸腺苷蛋氨酸退黃、雷貝拉唑護胃、UDCA 0.25 mg，3次/d口服。促進肝內膽汁排泄、補液等對癥治療，治療好轉后出院，出院口服UDCA治療，患者2021年5月31日復查：AST 33 U/L、ALT 21 U/L、ALP 114 U/L、GGT 38 U/L、TBil 38.5 μmol/L、DBil 17.3 μmol/L、IBil 21.2 μmol/L。

圖1 ERCP示膽總管膽泥

注：a,膽囊壁積液，脾大；b，肝管、膽管內積氣，門靜脈增粗。

注：a,十二指腸乳頭增大；b,膽總管下段截斷性改變。

注：a，匯管區炎癥細胞浸潤(HE染色，×100)；b，肝細胞脂肪變性，點狀壞死，毛細膽管擴張，淤膽，較多膽栓(HE染色，×200)；c，CK7膽管上皮(+)(免疫組化，×100)；d，CD68活化的Kupffer細胞(免疫組化，×40)；e，天狼猩紅染色示匯管區纖維組織增生(×40)；f，D-PAS示Kupffer細胞內蠟質樣物(×100)。

2 討論

臨床上對于不明原因的膽汁淤積性肝病，以及血清GGT升高等，需考慮PFIC 3型可能，同時應排除其他原因所致的膽汁淤積，如病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、其他遺傳性膽汁淤積性肝病、膽道閉鎖、Alagille綜合征、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥、囊性纖維化、硬化性膽管炎和肝內外梗阻等，并完善肝活檢以及基因檢測確診[3]。

PFIC3是由ABCB4基因突變所致，ABCB4主要編碼多耐藥糖蛋白3型(multi-drug resistance 3，MDR3)基因，位于常染色體7q21區域，MDR3主要表達于肝細胞毛細膽管膜表面，將磷脂從肝細胞轉運到膽管，同時與膽汁酸鹽和膽固醇相結合，形成微粒[4]，此時膽鹽親水性增加，去垢作用減弱，保護膽管細胞免受膽鹽的毒性損傷，游離膽鹽會直接對毛細膽管膜產生毒性的去垢作用，從而損傷膽管細胞，出現膽汁淤積、小膽管增生、炎癥浸潤，隨后發生門管區纖維化、肝硬化。其中不穩定的混合微粒可膽固醇結晶，最終形成膽汁結石[5]，形成的膽汁結石阻塞小膽道，而膽鹽的分泌和排泄正常，大量膽鹽導致GGT反流入血，導致血清GGT水平明顯升高。目前已報道40多種不同的ABCB4基因突變。突變類型多為錯義突變、無義突變、缺失和插入及剪切位點突變[6]。根據ABCB4基因突變致MDR3功能損害嚴重程度不同，可表現為PFIC3型或良性復發性肝內膽汁淤積癥3型)。突變的程度決定了疾病的嚴重程度。PFIC3發病稍晚，少數在學齡期甚至青少年期起病，與其他幾型PFIC相比，血生化GGT持續升高，AST/ALT輕度升高。在成年人，可表現為低磷脂性膽石癥或妊娠時肝內膽汁淤積癥。由于其膽汁中磷脂缺乏，皮膚瘙癢不重，肝組織病理特點：光鏡下肝多核巨細胞樣變、膽汁淤積、小膽管增生和門管區纖化、炎癥浸潤，晚期表現為肝硬化[7]。電鏡下見膽固醇結晶。免疫組化提示小管MDR3蛋白缺失。

PFIC3治療藥物主要是UDCA[8]，UDCA可改善50%PFIC3型患者的生化指標，長期服用UDCA可延緩肝硬化的進展。甚至某些病例可逆轉纖維化。利福平可緩解瘙癢，晚期患者推薦肝移植治療。該患者ERCP后復查膽紅素下降欠佳，為明確病因收入本科，考慮膽紅素下降欠佳原因：(1)患者術后各級膽管炎癥等反應所致；(2)患者再次復查時，因UDCA治療時間短，膽紅素下降不明顯，后續治療后膽紅素出現明顯下降。

PFIC3 型為遺傳性疾病，預后較差，對于GGT升高的不明原因的膽汁淤積以及合并膽石癥形成的患者，需警惕此病，盡早完善基因檢測、肝活檢，完成早期診斷與早期治療，可延緩疾病進展，提高生存率以及生活質量。同時家族一級親屬成員也應檢測 ABCB4 基因突變情況以確定遺傳概率，避免該病在家族中繼續發生，該患者長期口服 UDCA后，血生化明顯好轉，需繼續隨訪觀察患者遠期的發展。

倫理學聲明：本例報告已獲得患者及家屬知情同意。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：張恬瑩、周超、劉衛輝參與病史收集，撰寫及修改論文；李貞茂、李良平、雷蕾負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。