HJV基因突變致多器官損傷的成人遺傳性血色病1例報告

吳樹鐸，詹沂博，李新華，許長磊，曹敏玲，池曉玲

1 廣東省中醫院 肝病科，廣州 510120；2 廣州中醫藥大學 第二臨床醫學院，廣州 510006；3 中山大學附屬第三醫院 感染性疾病科，廣州 510630

遺傳性血色病又稱遺傳性血色素沉著癥，是一種多發于北歐血統人群的、以鐵在體內過度沉積導致組織損傷為主要病理特點的遺傳性疾病。鐵的沉積常發生于肝臟、心臟、內分泌腺、關節及皮膚，受累部位可出現形態或功能的異常，但臨床癥狀因人而異，即使有鐵的過度沉積，少部分人亦無任何的臨床表現，給診斷帶來了一定的困難。遺傳性血色病在我國罕見報道，臨床醫生的認識相對不足，臨床經常誤診。現報道1例HJV基因突變導致多器官損傷的遺傳性血色病病例，供臨床醫師參考。

1 病例資料

患者女性，漢族，31歲，因“發現肝功能異常1年余”于2021年3月4日來廣東省中醫院肝病科診治。

患者于2019年12月開始出現閉經，2020年1月開始出現反復口干、多飲、多食、多尿，于2020年5月在外院住院確診為“2型糖尿病，繼發性閉經”。住院期間首次發現肝功能異常(ALT 41 U/L，AST 54 U/L，GGT 56 U/L)，但因無相關癥狀體征而未予以進一步系統診治。出院后多次復查肝功能提示異常，遂來本院肝病科就診并收治入院。病程中，精神、食欲欠佳，口干口苦，大便正常，小便如上述，體質量下降。既往史：2020年6月13日患者因“反復口干，多飲6個月余”在本院內分泌科住院，診斷為2型糖尿病高血糖狀態、垂體功能減退，繼發性閉經，胰腺萎縮，并維持胰島素注射控制血糖；否認酗酒等不良嗜好，月經15歲初潮，周期紊亂，已婚，無避孕2年未孕；否認肝炎、結核等傳染病史，否認家族病史、手術及輸血史；查體：神清，精神疲倦，慢性病容，雙側小腿可見皮膚毛囊色素沉著，皮膚、鞏膜無黃染，肝掌征(-)，蜘蛛痣(-)，心律不齊，偶可聞及早搏，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音，腹部平坦，無腹壁靜脈曲張，腹壁柔軟，全腹無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，肝脾區無壓痛及叩擊痛，無移動性濁音，無雙下肢凹陷性浮腫，無撲翼樣震顫。

行輔助檢查，肝功能：AST 49 U/L，ALP 115 U/L，總膽汁酸(TBA)93.9 μmol/L；生化：總蛋白 59.8 g/L，白蛋白 37.7 g/L，總膽固醇 3.37 mmol/L，肌酐 35 μmol/L，尿酸 141 μmol/L，葡萄糖 8.60 mmol/L，磷 1.57 mmol/L；尿常規：尿葡萄糖(干化學)(+++)；糖化血紅蛋白 A1c 7.4%；性激素5項：卵泡刺激素<0.10 IU/L，孕酮 1.06 nmol/L，促腎上腺皮質激素(00∶00)<0.22 pmol/L，(7∶00～9∶00)5.57 pmol/L，(15∶00～17∶00)0.42 pmol/L(參考值范圍：1.60～13.90 pmol/L)；鐵代謝相關指標：不飽和鐵結合力0.3 μmol/L，總鐵結合力27.2 μmol/L，轉鐵蛋白飽和度98.9 %，鐵蛋白>2000 ng/mL；銅藍蛋白 15.4 mg/dL；糖鏈抗原19-9 66.96 U/mL；血常規、糞便常規、凝血功能、甲胎蛋白、肝炎分型6項、自身免疫12項、肝臟自身抗體全項、葡萄糖6-磷酸脫氨酶(G-6-PD)缺陷篩查、EB DNA、CMV DNA均未見明顯異常。動態心電圖：竇性心率；頻發房性早搏，部分成對，部分房早未下傳，短陣房性心動過速，部分房早二聯律及三聯律；偶發室性早搏，部分成對；完全性右束支阻滯。

行影像學檢查，心臟彩超：二、三尖瓣少量返流。婦科彩超：子宮體積小，雙側附件區未見明顯腫塊。垂體MR(圖1)：(1)垂體T1WI及T2WI均呈低信號，增強垂體中心大部分未見強化，周圍薄壁環形強化，考慮垂體大部分壞死或礦物質沉積可能，請結合臨床；(2)垂體后上部囊腫。上腹部(肝、膽、胰、脾)MR(圖2)：肝實質信號改變，考慮重度鐵離子沉積，注意血液相關疾病；脾大；膽囊體積增大；胰腺萎縮。

注：a，冠狀位；b，矢狀位；箭頭示T1WI垂體前葉實質呈明顯低信號。

注：a，T1WI；b，T2WI；箭頭示肝實質T1WI、T2WI信號減低，呈“黑肝癥”。

為最終明確診斷，同時評估肝臟受累情況，遂行肝穿刺活檢術，肝穿刺活檢病理示：HE染色可見大量肝細胞普遍黑褐色小顆粒沉積，匯管區中-大量淋巴細胞浸潤，中度界面炎癥，可見P-P，P-V橋狀壞死；特殊染色見匯管區、壞死區纖維化，壞死區纖維塌陷，形成中量網狀纖維及纖維間隔網絡，普魯士藍鐵染色，肝組織內鐵顆粒沉積(重度)。病理診斷：肝損害，中度，G3S2；肝細胞內鐵顆粒沉積(重度)(圖3)。

注：a，HE染色；b，普魯士藍鐵染色；c，網狀纖維染色。

基因檢測：排除可能引起繼續性鐵過載的相關因素后，患者進行血色病相關基因的檢測，結果提示HJV 基因c.266 G>A(p.C89Y)純合突變。為進一步證實該基因突變來自遺傳，采集患者雙親的血樣進行HJV基因突變家系一代驗證，Sanger 測序結果(圖4)顯示：患者父母該位點均發生雜合突變，證實患者基因突變來自于父母的遺傳。患者最終被診斷為遺傳性血色病(2a型)。

圖4 患者HJV基因突變位點家系一代測序峰圖

治療初期給予患者復方甘草酸苷護肝，胰島素降糖，潑尼松口服控制垂體疾病，鹽酸曲美他嗪營養心肌，配合中醫刺絡放血，刮痧治療，復查血清鐵 28.4 μmol/L，鐵蛋白>2000 ng/mL，轉鐵蛋白飽和度92.5%，開始誘導期少量放血治療，因患者頻發房顫，初期放血量每次50 mL/3 d，病情穩定后出院；2021年4月22患者因心悸胸悶再次入院，復查肝功能AST 56 U/L，血清鐵 31.9 μmol/L，給予地高辛、可達龍控制心率，小劑量激素(強的松 1.25 mg)調節激素水平，并給予護胃、抗骨質疏松治療，胰島素控制血糖，同時給予地拉羅司分散片875 mg/d祛鐵治療，放血療法降低鐵負荷，每周約500 mL，復查血清鐵35.7 μmol/L、鐵蛋白>1650 ng/mL,雖然癥狀好轉，但總體病情未見明顯改善，血清鐵，鐵蛋白仍處于較高水平。出院后患者仍然堅持地拉羅司分散片750 mg/d祛鐵治療，每周500 mL放血療法降低鐵負荷，2021年11月開始停用鐵螯合劑地拉羅司，繼續堅持每周500 mL放血治療,患者現基本無心悸發作，從治療至今堅持放血治療10個月，共放血19 220 mL，2022年3月17日復查血清鐵31.9 μmol/L、鐵蛋白276.3 ng/mL，體內鐵沉積情況已得到明顯改善，同時肝功能也得到復常。患者治療過程中鐵代謝及肝功能指標的變化情況見表1。

表1 治療過程中鐵代謝及肝功能指標的變化情況

2 討論

肝血色病又稱肝血色素沉著癥或肝鐵過度沉積癥，是一種因鐵代謝紊亂，胃腸道鐵吸收異常增多導致體內鐵過量的疾病，過量的鐵不能作為鐵蛋白儲存，也不能與轉鐵蛋白結合參與轉運，而是與檸檬酸鹽等低分子化合物結合形成非轉鐵蛋白結合鐵。非轉鐵蛋白結合鐵沉積在心臟、胰腺、肝臟、內分泌腺、關節等組織器官，從而對這些組織器官的結構和功能造成損傷[1]。血色病根據病因可分為遺傳性血色病(即狹義的血色病, HFE或非HFE基因缺陷)、繼發性鐵過度沉積(最常見的病因為無效紅細胞造血、胃腸外鐵超負荷和慢性肝病等)和混合性血色病。

遺傳性血色病臨床上起病隱匿，進展緩慢，多于40～60歲出現癥狀，男性多于女性。該病在我國罕見, 往往不易得到及時診斷和有效治療。血色病典型三聯征為皮膚色素沉著、肝硬化和糖尿病，本例患者首次發病以內分泌腺損害為首發癥狀，臨床表現為糖尿病及閉經、皮膚色素沉著，雖然未出現肝硬化，但存在反復的肝功能輕度異常表現，未能及時明確血色病診斷。第2次就診因反復肝功能異常入院，因腹部MR提示重度鐵離子沉積，垂體MR提示礦物沉積而考慮血色病，最終通過肝穿刺活檢明確診斷，并通過基因檢測明確2a型的遺傳性血色病，同時發現基因突變新位點。因此，加強對本病的認識才能做到早診斷，早治療。

就本例報道來看，鐵沉積發生在患者的肝臟、心臟、內分泌器官及皮膚，相應引起血清轉氨酶升高、心律失常、糖尿病、閉經、骨質疏松癥以及色素沉著，除了無明顯的關節受累情況發生外，均符合遺傳性血色病的典型臨床表現[2]。肝血色病患者以血清鐵、鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度明顯升高為實驗室檢查典型特點，但腹部彩超肝臟缺乏特征性改變，當鐵沉積到一定程度時,肝臟CT表現為肝實質密度彌漫性的增高,稱為“白肝癥”,但缺乏敏感性，當肝實質鐵含量<150 μmol/g時, CT不能反映肝密度的變化，而且當血色病合并脂肪肝時，會導致肝臟CT值減低, 出現假陰性的結果。目前MR全新的非對稱回波的最小二乘估算法迭代水脂分離技術(iterative decomposition of water and fat with echo asymmetry and least square estimation-ironquantification，IDEA-IQ)可以快捷、無創、準確、定量地診斷肝脂肪含量、鐵含量，不受脂肪肝影響。肝組織內鐵含量>1 mg/g時，MR即可出現信號變化，表現為T1WI、T2WI肝臟信號明顯減弱，稱為“黑肝癥”，因此MR對血色病的早期診斷及治療具有重要的臨床意義[3-4]。

血色病強調飲食控制，建議食用健康、多樣的飲食，避免食用鐵強化的食物如早餐麥片粥，避免補充鐵劑、維生素C以及大量酒精攝入；推薦素食、半素食或彈性飲食，“素食-乳蛋-家禽-肉食”飲食可能是最佳選擇，避免食用哺乳動物的紅肉，選擇家禽的瘦肉和白肉，建議食物和兩餐之間喝水，避免飲用蘇打水、加工過的果汁或酒精飲料[5]。

清除身體過多的鐵是遺傳性血色病的根本治療手段。早在20世紀50年代，靜脈放血療法就已經用于遺傳性血色病患者的治療，可提高存活率并減緩疾病的進展，至今仍是治療遺傳性血色病的主要方法之一[6-7]，靜脈放血500 mL可去除血管中大約250 mg鐵，隨后人體發生代償，組織(特別是肝臟)中超負荷的鐵釋放入血，如此反復放血可以清除體內過多的鐵，最終目標是維持鐵蛋白水平在50 ng/mL左右(無貧血)[8]。本例患者從初始少量多次放血到逐漸耐受均維持每周放血約500 mL，放血初期配合地拉羅司分散片(17.5 mg/kg)祛鐵治療，現患者居家治療，已停用鐵螯合劑，但仍維持每周500 mL的靜脈放血治療，鐵蛋白逐步下降，2022年3月17日測血清鐵蛋白276.3 ng/mL，肝功能也得到復常，而且臨床癥狀也明顯減輕，從初次住院時陣發性房顫發作到現在基本上無心悸發作，提示心肌細胞鐵負荷得到了減輕。而糖尿病方面，仍應用胰島素治療，血糖控制滿意。垂體功能減退方面，以小劑量激素(強的松 1.25 mg/d)口服替代治療調節激素水平，病情控制穩定。

本例患者發生HJV c.266G>A(p.C89Y)純合突變，由于該位點尚未在國內外文獻報道，按照美國遺傳協會推薦致病分析意見, 該位點評估如下，PM2：該位點在正常人群數據庫中的頻率為0，為低頻變異；PM5：錯義突變所在的同一位置存在其他不同氨基酸變化的致病突變[c.265T>C(p.C89R)，PMID 24872867]；PP1:家系分析發現突變與疾病存在共分離；PP3：該變異經REVEL、SIFT、PolyPhen_2、MutationTaster、GERP+等多個生物信息學功能綜合性預測軟件預測為有害突變；PP4：突變相關的疾病與患者的臨床癥狀高度吻合；綜合分析該位點有2個PM證據+3個PP證據，因此該突變疑似致病具有臨床診斷價值。雖然基因檢測對血色病診斷并不是必須的，但有助于推動我國遺傳性血色病的致病機制和基因診斷研究，隨著基因檢測的普及，可能會有更多的突變新位點被發現。此外，近期一項針對已知的遺傳性血色病致病基因結合的中國數據研究[9]顯示, HJV是我國人群中兩大主要致病基因之一, 本例報道的基因突變可為該研究結果提供又一佐證，亦將有助于未來更大規模的我國人群血色病基因的相關研究。

綜上所述，遺傳性血色病在我國的發病率低，起病隱匿，臨床癥狀不典型，容易漏診，對患者家族成員篩查也很重要，需引起國內臨床醫生的重視，以更好做到對該病的早發現早治療，制訂正確的治療方案控制疾病進展，避免器官出現不可逆的損傷，從而有利于提高患者生存質量并延長生命。目前放血療法依然是遺傳性血色病最主要治療手段，良好的依從性是治療效果的保證，但仍有部分患者存在放血禁忌證及放血療效欠佳情況，希望基于鐵調素的療法未來可能成為誘導期放血療法潛在的輔助治療或者作為放血療法維持期的替代治療。

倫理學聲明：本例報告已獲得患者知情同意。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：吳樹鐸、詹沂博參與起草文章關鍵內容；許長磊、曹敏玲負責收集總結患者資料；李新華、池曉玲參與文章架構及內容的修改，最終定稿。