抗生素聯合激素治療3 例免疫性腦炎患者的效果分析

戴 準，羅旭東，楊志江，余洋洋，陳康杜，林舉達（通信作者）

（廣東醫科大學附屬醫院精神心理科 廣東 湛江 524001）

自身免疫性腦炎是一類涉及中樞神經系統的免疫介導性疾病，臨床呈急性或亞急性起病，疾病發展過程表現為從相對輕微或隱匿性的認知功能損害到較復雜的伴有難治性癲癇發作的腦病。近年來，自身免疫性腦炎的研究發展迅速，神經元抗體譜系的擴展及實驗室抗體檢測技術的進步，越來越多的免疫性腦炎被確診[1-2]。不同的抗體類型以及不同部位的神經系統的損害，其臨床特點有所差異。抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（anti-Nmethyl-D-as-partate receptor encephalitis, NMDA）型免疫性腦炎是免疫性腦炎的一種，可發生在任何年齡段，主要以精神行為異常、癇性發作及意識障礙等形式起病。自2010 年國內首次報道抗NMDA 受體腦炎病例以來[3]，隨著對抗NMDA 受體腦炎認識的深入，其診斷和治療越發受到臨床的規范及重視。學者林舉達[4]2016 年提出，包括免疫性腦炎、精神分裂癥、抑郁癥、孤獨癥、系統性紅斑狼瘡、糖尿病、阿爾茨海默氏病等在內的疾病，它們可能遵循著一條普遍存在的致病模式：體表皮膚黏膜局部局限性慢性隱性細菌性感染致遠距離組織器官毒素性損害伴炎癥免疫性反應。基于此，本文對2018 年5 月—2020 年7 月在廣東醫科大學附屬醫院收治的3 例以精神行為異常及情緒變化為首發癥狀的抗NMDA 型免疫性腦炎進行了抗生素抗細菌感染聯合激素治療，取得了良好效果，現報道如下。

1.病例摘要

病例1：陳**，22 歲，女性，因行為異常伴情緒不穩8 d 于2018 年5 月1 日入院。患者入院前8 d 因工作的事情受到刺激，繼而出現少語，不愿與人溝通，聽人說話有回聲，一個人在家里來回走動，不睡覺，家屬勸阻時出現攻擊行為，緊張、恐懼感。情緒不穩定、哭鬧。在我院門診就診，口服鎮靜藥后出現流涎。入院查體：脈搏：129 次/min，余生命體征正常，心肺腹查體無異常，四肢肌力、肌張力檢查不配合，病理征及腦膜刺激征陰性。專科檢查：意識朦朧，定向力不完整，衣冠不整潔，表情緊張，檢查不合作；生活需要家人照顧，胃納差，睡眠差，語量少，語音低沉，言語語句凌亂；注意力渙散，記憶力、智力檢查不能配合；情感反應欠協調，煩躁、易激惹；自知力不完整；未暴露明顯的錯覺、幻覺、妄想。入院初步診斷為：急性精神分裂癥樣精神病性障礙。入院后2018-05-02 血常規：白細胞計數（WBC）9.33×109/L，中性粒細胞比例71.6%，血內毒素鰲定量測定（LPS 脂多糖）0.019 EU/mL。生化：谷丙轉氨酶（ALT）50.6 U/L，谷草轉氨酶（AST）58.1 U/L。心電圖提示：（1）竇性心動過速伴不齊，（2）ST-T 改變。免疫五項：風濕四項、PCT、血沉、甲功三項、胸片、頭部磁共振未見異常。患者血白細胞中性粒細胞高（71.6%），考慮存在細菌感染，給予阿莫西林氟氯西林4.0 g/d 靜脈滴注抗感染治療，同時予利培酮、奧氮平等抗精神病治療，住院第6 天患者呈嗜睡狀，低熱，查體頸部僵硬，住院第7 天，行腰椎穿刺術取腦脊液送檢，腦脊液生化：微量總蛋白415.7 mg/L，余未見異常；腦脊液常規正常，細菌檢查未檢出微生物。住院第9 天，患者神志逐漸清晰，咳嗽、咳痰，痰多黏稠、難以咳出。能與人交流對答，追問病史發現患者存在幻聽，自述有人要害她。中午突發四肢抽搐、牙關緊閉，口唇發紺，意識不清，予地西泮鎮靜、解痙，吸痰、吸氧等處理后，患者神智恢復正常，能做簡單回應，抽搐過程約半分鐘，過后不能回憶發作過程。住院第15 日，患者神志逐漸清晰，情緒較前穩定，精神疲倦，行為舉止較前條理，病情有所好轉，睡眠時間稍長。腦脊液免疫性腦炎檢測（金域）結果提示：抗谷氨酸受體（NMDA 型）抗體IgG：++，1:3.2，抗谷氨酸受體（AMPA1 型）抗體IgG 陰性，抗谷氨酸受體（AMPA2 型）抗體IgG 陰性，抗富亮氨酸膠質瘤失活蛋白1 抗體IgG 陰性，抗接觸蛋白關聯蛋白2 抗體IgG 陰性，抗GABA B 受體抗體IgG 陰性。考慮為抗NMDA 型免疫性腦炎。住院第17 天停用阿莫西林氟氯西林（共用15 d，總量60 g）；并開始使用激素治療，具體方案為甲強龍1 000 mg 沖擊治療3 d，繼而遞減為500 mg 沖擊治療3 d，再遞減為40 mg 治療2 d，接著改為口服潑尼松片；激素治療的前期配合使用丙種球蛋白20 g/d 沖擊治療3 d。抗精神病藥物方面，根據癥狀使用利培酮、奧氮平等。住院第18 日，患者神志清晰，能對答交流，自覺胸悶，睡眠多，疲倦，食欲可。住院第21 日，患者精神好，查房時與醫生正常交流，自覺軀體無明顯不適，家屬反映無亂語，睡眠好，生活能自理。出院前，抗精神病藥僅用利培酮1 mg 每晚，住院24 d 癥狀基本痊愈出院。出院1 個月后復診患者情緒良好，言行正常，無不適的感受；3 個月復診時患者表達欲外出工作，家人述其情緒穩定，言行無異于發病前。出院兩年半后的2020 年11 月10 日電話回訪，患者已恢復正常工作和生活。

病例2：陳**，25 歲，男性，因精神行為紊亂16 d，加重6 d 于2019 年5 月24 入院。患者平素性格開朗，喜好交友，閑時喜喝點小酒、與朋友打撲克牌。近4 個月來患者工作環境發生較大的變化，家屬發現其說話較前減少。16 d 前患者飲酒后嘔吐并發現其精神行為紊亂，“感覺他整個人都變了”，眼神恍惚，嘴巴亂動，家人問什么都不愿意回答，反應遲鈍，伴咳嗽，發熱，最高體溫38 ℃，無畏寒，無頭暈頭痛、無胸痛心悸，無腹痛腹瀉，家屬帶其至我院呼吸科門診就診，血常規檢查示：WBC 13.13×109/L，NE 81.13%，心電圖、胸片未見異常，予可樂必妥0.5 g/d、伊托必利150 g/d 等治療，癥狀無明顯緩解。14 d 前出現頭痛、言語不清、反應差，家屬再次帶其至本市第二人民醫院就診，并于神經內科住院治療，家人問他的銀行卡密碼回答說不記得了，行頭顱CT 檢查未見明顯異常，診斷為：（1）神經官能癥，（2）肺炎，（3）高尿酸血癥。予“抗抑郁、祛痰”治療，住院1 周后癥狀好轉，可回憶起自己的銀行卡密碼。6 d 前患者上述癥狀加重，憑空聞語、憑空視物，聽見村里人在議論他，講他的壞話，話題多為平日打麻將、玩撲克的場景，并出現隔空對話，稱有人要砍他，為此不敢進房間，在家門口憑空看見有人在放電影，感覺自己的大腦有一層隔膜，敏感多疑、自言自語、發呆、少語、少動，伴緊張、恐懼，整晚不睡覺，情緒不穩。入院時查體：脈搏110 次/分，余生命體征平穩，咽充血，心肺腹無異常，四肢肌力、肌張力正常，病理征及腦膜刺激征陰性。專科檢查：意識尚清晰，定向力尚完整，接觸配合，可獲感知綜合障礙，可獲幻聽、幻視，可獲思維貧乏，有關系妄想、被害妄想，注意力渙散，意志減弱，行為退縮；自知力不完整。入院初步診斷為：急性而短暫的精神病性障礙。入院后血常規：白細胞計數8.10×109/L，中性粒細胞比例64.20%，血液內毒素鰲定量測定（LPS 脂多糖）0.253 EU/mL，ASO 1 17 IU/mL。生化36 項：尿酸：486.5 μmol/L，余正常；大小便常規、血沉、凝血四項、甲功三項、免疫五項未見明顯異常。2019-05-24 心電圖、腹部及泌尿系B超無異常。結合患者咳嗽、咽充血，ASO高，曾有發燒體溫38 ℃，血液內毒素鰲定量測定（LPS 脂多糖）高，考慮患者存在咽扁桃體鏈球菌感染，予阿莫西林氟氯西林4.0 g/d 靜脈滴注，2019-06-01 頭部磁共振平掃+增強+波譜成像提示：左小腦半球、左側頂枕葉、橋腦、中腦多發異常信號灶，結合波譜，首先考慮非腫瘤性病變以脫髓鞘病變可能性大。行腰椎穿刺術取腦脊液檢測（金域）提示：抗NMDA 抗體（細胞免疫雙熒光法）陽性1:10，血清：抗NMDA 抗體（細胞免疫雙熒光法）陽性1:300，腦脊液常規檢查：潘迪氏試驗弱陽性，腦脊液生化：氯128.6 mmol/L，葡萄糖3.85 mmol/L，微量白蛋白208.6 mg/L，總蛋白423 mg/L；腦脊液細菌檢查未檢出微生物；腦脊液內毒素鰲定量測定（LPS 脂多糖）：0.038 8 EU/mL。診斷為：抗NMDA 型免疫性腦炎。予甲強龍聯合丙球沖擊治療，甲強龍500 mg/d 靜脈滴注3 d，繼而甲強龍減量至250 mg/d 3 d，再減量至125 mg/d 3 d，改為口服潑尼松片60 mg/d 14 d，然后每2 周遞減5 mg。激素沖擊起始時，配合丙種球蛋白20 g/d 靜脈滴注6 d，治療過程中，患者一度出現煩躁、大喊大叫，家人及醫護人員問之不答、欲逃出病房，需約束四肢。予氯丙嗪、異丙嗪、地西泮等鎮靜治療，同時予口服奧氮平（再普樂）、氟哌啶醇片、氯硝基安定抗精神癥狀。入院第11 天，阿莫西林氟氯西林藥庫庫存不足，改為0.9%氯化鈉溶液+頭孢曲松2.0 g/d靜脈滴注，繼續抗感染治療。同時考慮患者意識朦朧，意識清晰度降低，予納洛酮0.4 mg/d 靜脈注射3 d 促醒治療。入院第13 天，患者煩躁的情緒開始逐漸減輕，偶有沖動，沖動時怒吼，談及回家意愿時尤為明顯。入院第15 天，飲水嗆咳，右側上肢肌張力稍增高；幻覺、妄想癥狀消失。入院17 d，情緒漸轉平穩。入院24 d，停用頭孢曲松，改為頭孢呋辛酯500 mg/d 口服抗感染，入院27 日患者情緒平穩，睡眠可、胃納可，偶表達回家的愿望，經解釋后，能接受并繼續在病房治療。復查血常規：白細胞計數：18.74×109/L，中性粒細胞比例：87.30%，患者仍有咳嗽、咳痰，無發熱。予阿莫西林氟氯西林4.0 g/d抗感染治療后，咳嗽癥狀改善。入院第33 日，改口服頭孢呋辛酯抗感染治療。入院35 日，患者情緒平穩，言語邏輯好，咳嗽咳痰明顯減輕，予辦理出院。住院期間，先后靜脈使用阿莫西林氟氯西林共64 g,頭孢曲松26 g,口服頭孢呋辛酯3.0 g，共抗感染治療24 d。出院兩周后，于2019 年7 月15 日為了強化療效，安排再一次入院治療，情緒較平穩，復查頭部磁共振：與5 月31 日舊片對比，原左小腦半球、左側顳頂枕葉、橋腦、中腦多發T1WI 稍低信號、T2WI 稍高信號灶較前減少、縮小；現病灶以左頂葉為主，DWI 局部輕中度彌散受限，強化程度較前減弱，呈小斑片狀輕微強化；病灶以低灌注為主；未見新發病灶；MRS 未見異常。患者述有咽痛、咳嗽，咳白色黏液痰，無畏寒、無發熱，查血常規提示：WBC14.19×109/L，考慮急性咽炎，予阿莫西林氟氯西林4.0 g/d 靜脈滴注持續10 d。病情進一步好轉出院，此次住院期間情緒平穩。出院后3 個月復診，患者情緒穩定，言行正常，生活能自理，能與家人交流自身的感受、談笑。出院一年后的2020 年11 月10 日電話回訪，患者情緒穩定，已在廣州工作。

病例3：周**，36 歲，女性，言行異常15 d 于2020 年6 月11 日入院。患者入院前15 d，為家庭矛盾出現情緒不穩、情緒低落、哭鬧、毀物、無目的沖動，煩躁、痛苦，工作效率明顯下降，不愿與人交流，隨后癥狀逐漸加重，表達困難，就診于當地人民醫院神經內料，行頭部磁共振檢查提示：（1）右側反射冠區缺血，（2）右側上頜竇黏膜下囊腫。診斷為：（1）腦梗死，（2）精神異常查因。予艾司西酞普蘭、抗小板聚集、降脂、改善睡眠、改善循環、營養神經等藥物治療，病情無明顯好轉。入本院前3 d，出現胡言亂語、隨地打滾，大喊大叫、反復大喊“很害怕”、哭泣、驚恐，遂入住我科。入院查體：生命體征平穩，心肺腹無異常，神經系統檢查欠合作，未見明顯異常。精神檢查：意識欠清晰，表情緊張，語量增多，語句凌亂，定向力、自知力不完整；余精神檢查項目無法配合。入院后血常規、大便常規、小便常規、生化全套、甲功六項、血沉、風濕四項、免疫五項、凝血功能、腹部及泌尿系B 超、胸片、心電圖均未見異常，血液內毒素鰲定量測定（LPS 脂多糖）：0.072 EU/mL。初步診斷為：（1）急性精神分裂癥樣精神病性障礙，（2）右冠區腦缺血。予氯丙嗪、異丙嗪、地西泮等鎮靜治療，同時予奧卡西平0.3 g/d,氨磺必利0.4 g/d,富馬酸喹硫平（思瑞康）等穩定情緒及抗精神病性治療。住院期間患者述咽喉疼痛，查體咽部充血，考慮急性咽炎，予口服頭孢呋辛酯0.5 g/d 及甲硝唑0.4 g/d 抗感染治療。住院第5 天，頭部磁共振示：雙側上頜竇炎癥，余頭顱MRI 平掃、DWI 及MRA 未見異常。治療過程中，患者經過抗精神病藥物治療后，情緒逐漸穩定，哭泣、煩躁、驚恐逐漸減少，睡眠好。住院第11 天，出現煩躁、哭鬧，繼而出現語量少，表達困難；住院第17 天停用口服的抗生素（共用頭孢呋辛酯及甲硝唑14 d）。住院第20 天，患者家屬反映患者病情好轉，間中有意識朦朧，基本能聽懂家屬及醫生講話，但只能用“嗯”作簡單應答，不能說詞句，但能書寫文字表達意思。考慮患者意識水平低，停用思瑞康，予納洛酮0.4 mg/d靜脈注射3 日以提高意識水平。住院第22 天，行腰椎穿刺術取腦脊液送檢，并送免疫性腦炎相關抗體檢測。住院第26 天，腦脊液（金域）結果回報：腦脊液抗谷氨酸受體（NMDA 型）抗體IgG 陽性（+）1:30，血液抗谷氨酸受體（NMDA 型）抗體IgG 陽性（+）1:10。考慮為抗NMDA 型免疫性腦炎，予激素及丙種球蛋白沖擊治療。具體方案為：丙種球蛋白20 g/d 持續5 d，0.9%氯化鈉溶液5 00 mL+甲強龍1 000 mg/d 靜脈滴注持續3 d，繼而甲強龍減半為500 mg/d 3 d，240 mg/d 3 d，120 mg/d 3 d，改為甲潑尼龍片60 mg/d,每5 d 減量4 mg。住院第32 天，患者意識水平明顯提升，情緒穩定，睡眠好，表達能力明顯改善，能與家人及醫護人員進行簡單交談，語量較前增多，部分物品不能命名，能講出其用途。住院第38 天，患者言語恢復良好，能命名日常生活用品并說出具體用途，反應靈敏，語量正常，與家人正常交流。住院40 d 出院，出院后繼續口服奧卡西平0.3 g/d，氨磺必利0.2 g/d，甲潑尼龍及護胃補鈣等治療。出院后情緒穩定，1 周后復診，停用奧卡西平及氨磺必利。1 個月復診患者情緒穩定，生活能自理，言語表達好。2020 年11 月10 日電話回訪，患者已停藥，已恢復正常的生活狀態，能照料家人及子女的生活。

2.討論

病例特點：（1）上述3 個案例以精神異常及情緒變化為首發癥狀，病前有心理事件，診療過程的起初被診斷為精神類疾病而在我科住院治療，在住院治療的過程中，發現其與既往的精神疾病患者的癥狀及過程有差異，如伴有抽搐發作、肢體肌張力的障礙或言語表達的異常，經過抗精神病治療后，癥狀稍改善，但病情反復，效果欠佳。（2）腦脊液免疫性腦炎相關抗體及血液免疫性腦炎相關抗體陽性，明確免疫性腦炎。（3）第2 個案例的頭部磁共振平掃+增強+波譜成像提示：左小腦半球、左側頂枕葉、橋腦、中腦多發異常信號灶，結合波譜，首先考慮非腫性病變以脫髓鞘病變可能性大；其余兩例患者MRI 未見明顯異常。（4）3 例患者的血液LPS及1 例腦脊液的LPS 升高（另2 例腦脊液LPS 未測）。（5）經過抗生素、激素及丙種球蛋白的治療后，患者的意識狀態及精神情緒方面的癥狀明顯改善，并在較短的時間內達到較好的療效而停用抗精神病藥物，停藥后無復發，均已回歸社會。（6）此3 個案例，均有咽喉部的感染，表現為咽痛、咳嗽、咳痰，其中病例3 的MRI 還提示雙側上頜竇炎癥；不僅如此，這些案例還存在血白細胞增高，中性粒細胞比例增高，血ASO 增高，血內毒素增高；這些指標可作為外周侵襲性細菌感染存在的證據。（7）此3 位患者經過足量的抗感染、激素治療后，精神癥狀在短期內消失，疾病痊愈，回歸社會，正常工作和生活。

結果分析：通過對這些案例的分析和觀察，本文認為，抗NMDA 型免疫性腦炎是一個由腦外皮膚黏膜處侵襲性細菌感染作為始發原因，毒血癥是其核心性病理生理過程，引起了遠距離的大腦毒素中毒性損害；在整個疾病過程中同時伴隨著炎癥免疫性反應，并進一步疊加損害了包括大腦在內的軀體各組織器官；這是一個具有全身性過程的全身性疾病；毒素通過血液運輸進入大腦（其中作了檢測的1 例腦脊液LPS 陽性），此外還可能經淋巴系統入腦或外周末梢神經神經沿神經根內膜等途徑入腦[5]，繼而破壞了腦神經細胞，讓膜上具有抗原性的蛋白暴露，刺激機體產生相應的NMDA 抗體[6]；抗原抗體的免疫性結合進一步損害了大腦；這一免疫性損害是繼發性過程性的反應[4]，而不是疾病的始發原因；精神癥狀主要為毒素所致的中毒性損害的病理性腦病[7-8]的癥狀群；充分的抗生素抗細菌感染治療和清除感染灶是免疫性腦炎這類疾病的病因學治療。