羥考酮聯(lián)合普瑞巴林治療晚期骨癌痛患者的療效及對生存期的影響△

錢和亞，陳亞楠，嚴(yán)艷

張家港市第一人民醫(yī)院（蘇州大學(xué)附屬張家港醫(yī)院）1腫瘤科，2藥劑科，江蘇 張家港 215600

骨癌痛是惡性腫瘤患者在腫瘤細(xì)胞發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后出現(xiàn)的一種疼痛，該疼痛以短暫性和爆發(fā)性特征為主，對患者的日常生活產(chǎn)生嚴(yán)重的影響[1]。骨癌痛的發(fā)生發(fā)展機(jī)制復(fù)雜，涉及多種分子之間的相互作用，常常合并神經(jīng)病理性疼痛和炎性疼痛[2]。如果骨癌痛得不到緩解，可能引起或加重患者的焦慮、抑郁、乏力、失眠、食欲減退等癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。鎮(zhèn)痛是骨癌痛患者最常用的治療方案。羥考酮是一種較強(qiáng)的阿片類鎮(zhèn)痛藥，可以針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)μ受體和平滑肌κ受體發(fā)揮藥效[3]。普瑞巴林作為第二代抗驚厥藥物，是新型神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸類似物，主要作用于外周神經(jīng)系統(tǒng)，目前已成為一線治療神經(jīng)病理性疼痛的藥物[4]。有研究證明，普瑞巴林在同類型藥物中對癌痛的緩解效果最為明顯[5]。目前關(guān)于羥考酮聯(lián)合普瑞巴林對骨癌痛患者生存期影響的相關(guān)研究報(bào)道較少。因此本研究回顧性分析了50例骨癌痛患者的病歷資料，分析羥考酮聯(lián)合普瑞巴林對骨癌痛患者疼痛緩解程度、生活質(zhì)量及生存期的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月至2021年1月蘇州大學(xué)附屬張家港醫(yī)院腫瘤科收治的晚期骨癌痛患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)診斷為實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移；②數(shù)字分級評分法（numerical rating scale，NRS）≥4分；③采用羥考酮和/或普瑞巴林作為目前姑息止痛方法；④意識清醒，能配合疼痛評價(jià)并能口服藥物；⑤年齡18歲以上，生存期﹥3個月；⑥無阿片類藥物濫用史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①正在使用其他鎮(zhèn)痛藥和輔助藥；②合并心、腦、肝、腎等重要臟器嚴(yán)重功能障礙；③藥物過敏、高熱等原因不能耐受此次藥物治療。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入50例骨癌痛患者，其中，男30例，女20例；中位年齡65.6歲；臨床分期均為Ⅳ期。根據(jù)治療方案不同，將50例骨癌痛患者分為羥考酮組（OXY組）27例和羥考酮聯(lián)合普瑞巴林組（OXY+PRE組）23例。兩組患者性別、年齡、給藥前NRS評分、美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的臨床特征[n（%）]

1.2 治療方法

OXY組僅使用羥考酮進(jìn)行鎮(zhèn)痛，羥考酮每12 h口服10 mg（整片吞服）。OXY+PRE組在使用羥考酮的基礎(chǔ)上，聯(lián)用普瑞巴林膠囊，每日早晚各口服75 mg。

1.3 療效觀察

使用NRS評分對患者的疼痛程度進(jìn)行評估，由患者本人親自評價(jià)。疼痛嚴(yán)重程度分為0～10分，其中0分為患者完全無疼痛；1～3分為患者感到輕度的疼痛，但能夠進(jìn)行正常的生活，不會干擾睡眠；4～6分為患者感到中度疼痛，疼痛較為明顯，且無法忍受，已經(jīng)影響到正常的生活和睡眠；7～10分為患者感到重度疼痛，是一種強(qiáng)烈的持續(xù)的嚴(yán)重疼痛，且有強(qiáng)迫體位，嚴(yán)重干擾睡眠。疼痛緩解程度：①無效（non-response，NR），與治療前比較無變化；②輕度緩解（mild response，MR），疼痛較給藥前減輕，但仍有明顯疼痛感，睡眠受干擾；③部分緩解（partial response，PR），疼痛較給藥前明顯減輕，睡眠基本不受干擾，能正常生活；④完全緩解（complete response，CR），患者完全無痛。疼痛緩解有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 生活質(zhì)量評價(jià)

分別在治療前后采用生活質(zhì)量（quality of life，QOL）評分法進(jìn)行生活質(zhì)量評價(jià)[6]。QOL評分滿分60分，51～60分為良好，41～50分為較好，31～40分為一般，21～30分為差，≤20分為極差；分?jǐn)?shù)越高表明生活質(zhì)量越好。

1.5 隨訪

每周對骨癌痛患者進(jìn)行電話隨訪，詳細(xì)記錄患者疼痛部位、疼痛性質(zhì)變化、劑量轉(zhuǎn)換、不良反應(yīng)、睡眠等情況及患者的生存情況等。隨訪截至2021年6月30日。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析。以P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 疼痛緩解情況的比較

治療1周后，OXY+PRE組患者疼痛緩解有效率為78.3%（18/23），高于OXY組的44.4%（12/27），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.918，P﹤0.05）。（表2）

表2 兩組患者的疼痛緩解情況

2.2 生活質(zhì)量的比較

治療前，兩組患者QOL評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。治療后，兩組患者QOL評分均較治療前明顯升高，且OXY+PRE組患者QOL評分明顯高于OXY組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.01）。（表 3）

表3 治療前后兩組患者QOL評分的比較（±s）

表3 治療前后兩組患者QOL評分的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P<0.01；b與OXY組治療后比較，P<0.01

組別O X Y組（n=2 7）O X Y+P R E組（n=2 3）4 3.9 3±0.2 9 4 3.0 4±0.4 3 5 0.8 9±0.3 5 a 5 4.5 7±0.3 1 a b治療前治療后

2.3 生存情況的比較

截至末次隨訪日期2021年6月30日，隨訪時(shí)間6～54個月。50例患者中有2例失訪（兩組各1例），44例患者死亡，4例患者生存（OXY組1例，OXY+PRE組3例）。該4例生存的骨癌痛患者治療后截至隨訪結(jié)束時(shí)的生存期均未滿24個月。OXY組和OXY+PRE組患者中位生存時(shí)間分別為5.5個月和6.0個月，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.646，P=0.422）。OXY組和OXY+PRE組患者6個月生存率分別為48.1%和56.5%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.349，P=0.555）；12個月生存率分別為11.1%和17.4%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.407，P=0.524）；18個月生存率分別為7.4%和8.7%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.028，P=0.867）。（圖1）

圖1 OXY組（n=27）和OXY+PRE組（n=23）骨癌痛患者的生存曲線

3 討論

羥考酮作為常用于骨癌痛的阿片類止痛藥，使用不當(dāng)易引起神經(jīng)元痛覺過敏從而進(jìn)一步導(dǎo)致難治性癌痛[7-8]。普瑞巴林能夠控制患者的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放量，從而降低患者的疼痛感，其藥物結(jié)構(gòu)與加巴噴丁類似，但其與電壓門控鈣離子通道的結(jié)合更加緊密，因此藥物起效更快，血藥濃度更平穩(wěn)，不良反應(yīng)更少[9-11]。目前，羥考酮聯(lián)合普瑞巴林成為一種新型的治療方式應(yīng)用于臨床疼痛的治療。本研究回顧性分析了近年來收治的50例晚期骨癌痛患者的病歷資料，發(fā)現(xiàn)羥考酮聯(lián)合普瑞巴林對骨癌痛止痛療效更好。這與章必成等[12]先前對神經(jīng)疼痛的研究有基本相似的結(jié)論。同時(shí)本研究也發(fā)現(xiàn)，雖然藥物治療后均能有效改善骨癌痛患者的生活質(zhì)量，但是兩藥聯(lián)合治療患者的QOL評分明顯高于單獨(dú)使用羥考酮。綜上得出結(jié)論：OXY+PRE組除能夠降低患者的疼痛感外，對于患者的生活質(zhì)量也產(chǎn)生了非常積極的影響。因此在骨癌痛的臨床治療中，更推薦口服羥考酮聯(lián)合普瑞巴林作為骨癌痛患者的首選一線鎮(zhèn)痛藥物。

此外，本研究還重點(diǎn)關(guān)注了羥考酮及普瑞巴林對骨癌痛患者生存期的影響。既然先前的結(jié)果已驗(yàn)證了OXY+PRE組患者止痛療效更優(yōu)且能在改善患者生活質(zhì)量中有更好的表現(xiàn)，那么OXY+PRE組是否也能間接延長晚期骨癌痛患者的生存期？通過回顧性分析該50例患者的每周電話隨訪記錄，完成了以上患者生存時(shí)間的統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示，OXY+PRE組和OXY組骨癌痛患者的中位生存期及6、12、18個月生存率均相仿。止痛療效及生活質(zhì)量更優(yōu)的聯(lián)合治療組患者生存期并未延長，這與預(yù)期的結(jié)果不同。50例骨癌痛患者經(jīng)過持續(xù)性的電話隨訪目前僅剩4例生存，這4例患者截至隨訪結(jié)束時(shí)的生存期均未滿24個月。有研究表明，羥考酮、普瑞巴林長期使用有可能會增加藥物相關(guān)的醫(yī)源性危害[13]。這也可能是造成隨訪骨癌痛患者死亡數(shù)較多的原因之一，但羥考酮、普瑞巴林引起的藥物相關(guān)死亡的原因還需后續(xù)進(jìn)一步研究。由于本研究中總病例數(shù)較少且患者生存時(shí)間較短，因此目前暫時(shí)無法進(jìn)行更長時(shí)間的隨訪。作為Ⅳ期骨癌痛患者，目前僅生存的這4例骨癌痛患者相對生存期較長可能也與他們在有效控制疼痛后，接受了對他們個體更敏感有效的免疫治療、靶向治療或化療等相關(guān)的抗腫瘤治療有關(guān)。

綜上所述，對晚期骨癌痛患者采用羥考酮聯(lián)合普瑞巴林治療能夠在控制骨癌痛的同時(shí)，更好地改善患者生活質(zhì)量，其臨床療效優(yōu)于單一藥物治療效果，從而起到較好的綜合性治療效果。但是羥考酮聯(lián)合普瑞巴林對晚期骨癌痛患者的生存期并無顯著改善。由于本研究為回顧性分析，樣本量較小，部分患者疼痛控制后可能接受了如靶向治療、免疫治療等抗腫瘤治療，故結(jié)果可能存在了一定的偏倚。此外本研究未對骨癌痛的病因、性質(zhì)、伴隨的其他抗腫瘤治療等進(jìn)行進(jìn)一步臨床觀察，有待后續(xù)進(jìn)一步的研究。