細胞角質蛋白19片段抗原21-1、神經元特異性烯醇化酶和鱗狀細胞癌抗原在非小細胞肺癌合并惡性胸腔積液患者中的表達及臨床意義

趙明娟，刑雙麗，高宇

焦作煤業（集團）有限責任公司中央醫院呼吸與危重癥醫學二區，河南 焦作 454000

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌常見的病理類型，占全部肺癌的85%以上，嚴重威脅患者的生命健康[1]。研究發現，惡性胸腔積液多是由于胸膜受到惡性腫瘤的侵犯所致，而NSCLC常累及胸膜，易引發大量胸腔積液，不僅會影響患者的呼吸、循環功能，還會危及患者的生命安全[2]。因此，如何及時有效地檢查NSCLC患者是否合并惡性胸腔積液，提高患者的診療效果，改善患者預后是目前研究的熱點。細胞角質蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）主要分布于支氣管、肺泡等上皮細胞中，在良性疾病患者中呈低表達，而在鱗狀細胞癌、腺癌等上皮細胞腫瘤中表達水平明顯升高[3]。研究發現，神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）是糖酵解的關鍵酶，由于NSCLC是神經內分泌起源的腫瘤，因此NSE診斷NSCLC具有較高的敏感性[4]。鱗狀細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）是臨床中常用的腫瘤標志物，研究指出，SCC-Ag對鱗狀上皮細胞癌具有重要的診斷價值[5]。本研究分析CYFRA21-1、NSE和SCC-Ag在NSCLC合并惡性胸腔積液患者中的表達及臨床意義，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月至2020年3月焦作煤業（集團）有限責任公司中央醫院收治的NSCLC患者。納入標準：①經病理檢查確診為NSCLC[6]；②接受影像學檢查，經胸腔穿刺明確是否有胸腔積液；③年齡﹥20歲，無意識障礙。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②合并肝腎等重要器官功能障礙；③臨床資料不全。依據納入和排除標準，本研究共納入107例NSCLC患者作為研究組。其中，男56例，女51例；平均年齡為（65.53±6.32）歲；平均體重指數為（23.21±2.34）kg/m2；合并疾?。焊哐獕?7例，糖尿病30例；肺癌類型：腺癌84例，鱗狀細胞癌23例；臨床分期：Ⅰ期48例，Ⅱ期37例，Ⅲ期22例。根據是否合并惡性胸腔積液將107例NSCLC患者分為合并組和未合并組。另選取同期進行健康體檢者130例作為對照組。其中，男68例，女62例；平均年齡為（65.13±6.06）歲；平均體重指數為（24.06±3.14）kg/m2；合并疾?。焊哐獕?5例，糖尿病38例。研究組和對照組的性別、年齡、體重指數、合并疾病比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 檢測方法及判定標準

抽取所有受檢者的空腹靜脈血3 ml，研究組于入院次日清晨抽取，對照組于體檢當日清晨抽取，使用乙二胺四乙酸抗凝處理后，3000 r/min離心10 min后取上清液備用。采用化學發光免疫法檢測血清CYFRA21-1、NSE和SCC-Ag水平，嚴格按照說明書進行操作。CYFRA21-1正常參考值為1～3 ng/ml，CYFRA21-1﹥3 ng/ml提示異常升高；NSE正常參考值為4～12 ng/ml，NSE﹥12 ng/ml提示異常升高；SCC-Ag 正常參考值為 0.2～0.9 ng/ml，SCC-Ag﹥0.9 ng/ml提示異常升高。3項指標聯合應用時，以三者均在正常參考值范圍內為陰性，任意一項不在正常參考值范圍內即為陽性。

1.3 觀察指標

比較研究組和對照組的CYFRA21-1、NSE和SCC-Ag水平，比較合并組和未合并組的CYFRA21-1、NSE和SCC-Ag水平，分析NSCLC患者合并惡性胸腔積液的影響因素，分析CYFRA21-1、NSE、SCC-Ag單獨及三者聯合檢測對NSCLC患者合并惡性胸腔積液的預測價值。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析，計數資料以例數表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；采用多元Logistic回歸模型分析NSCLC患者合并惡性胸腔積液的影響因素；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計算曲線下面積（area under the curve，AUC），分析CYFRA21-1、NSE、SCC-Ag單獨及三者聯合檢測對NSCLC患者合并惡性胸腔積液的預測價值；以P﹤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究組和對照組CYFRA21-1、NSE和SCC-Ag水平的比較

研究組患者的CYFRA21-1、NSE和SCC-Ag水平均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P﹤0.01）。（表1）

表1 研究組和對照組CYFRA21-1、NSE和SCC-Ag水平的比較（ng/ml，±s）

表1 研究組和對照組CYFRA21-1、NSE和SCC-Ag水平的比較（ng/ml，±s）

組別對照組（n=1 3 0）研究組（n=1 0 7）t值P值1.9 6±0.2 5 9.8 7±1.1 4 7 6.9 2 9<0.0 1 8.1 3±1.2 4 3 0.8 4±3.7 1 7 5.0 3 2<0.0 1 0.6 3±0.1 7 3.9 3±0.6 2 5 8.1 1 4＜0.0 1 C Y F R A 2 1-1 N S E S C C-A g

2.2 合并組和未合并組CYFRA21-1、NSE和SCC-Ag 水平的比較

107例患者中，合并惡性胸腔積液69例（合并組），未合并惡性胸腔積液38例（未合并組）。合并組患者的CYFRA21-1、NSE和SCC-Ag水平均明顯高于未合并組，差異均有統計學意義（P﹤0.01）。（表2）

表2 合并組和未合并組CYFRA21-1、NSE和SCC-Ag水平的比較（ng/ml，±s）

表2 合并組和未合并組CYFRA21-1、NSE和SCC-Ag水平的比較（ng/ml，±s）

組別合并組（n=6 9）未合并組（n=3 8）t值P值1 1.8 4±1.1 5 6.2 9±1.1 2 2 4.1 1 0<0.0 1 3 3.9 4±4.2 1 2 5.2 1±2.8 0 1 1.4 5 2<0.0 1 4.9 2±0.8 1 2.1 3±0.2 8 2 0.5 3 1<0.0 1 C Y F R A 2 1-1 N S E S C C-A g

2.3 NSCLC 患者合并惡性胸腔積液的影響因素

單因素及多因素分析結果顯示，血性胸腔積液、臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期及CYFRA21-1、NSE、SCC-Ag水平異常升高均是NSCLC患者合并惡性胸腔積液的危險因素（P﹤0.05）。（表3）

表3 NSCLC患者合并惡性胸腔積液影響因素的單因素及多因素分析

2.4 CYFRA21-1、NSE、SCC-Ag 單獨及三者聯合檢測對NSCLC 患者合并惡性胸腔積液的預測價值

ROC曲線分析結果顯示，CYFRA21-1、NSE、SCC-Ag單獨及三者聯合檢測預測NSCLC患者合并惡性胸腔積液的AUC分別為0.948、0.803、0.834及0.976，其中三者聯合的預測價值最佳。（表4、圖1）

圖1 CYFRA21-1、NSE、SCC-Ag 單獨及三者聯合檢測預測NSCLC 患者合并惡性胸腔積液的ROC曲線

表4 CYFRA21-1、NSE、SCC-Ag單獨及三者聯合檢測對NSCLC患者合并惡性胸腔積液的預測價值

3 討論

研究表明，惡性胸腔積液是腫瘤晚期常見的并發癥，而原發性肺癌的胸膜轉移是引起惡性胸腔積液最常見的原因，如何早期干預以避免惡性胸腔積液的發生對肺癌患者具有重要意義[7-8]。

CYFRA21-1是位于上皮細胞內的角蛋白，是腫瘤細胞中蛋白激酶的降解產物[9]。研究表明，CYFRA21-1是診斷NSCLC的血清標志物，其與NSCLC的病理組織類型、臨床分期等密切相關，對NSCLC的診斷及預后評估具有重要的臨床價值[10]。NSE是神經元和神經內分泌細胞所特有的一種酸性蛋白酶，廣泛存在于生物組織細胞內，性質穩定，在血清和脊髓中含量偏低，一旦神經細胞受損，NSE可通過血腦屏障進入血液及腦脊髓，對神經內分泌機制受損具有高度敏感性[11-12]。有研究者采用單克隆技術從腫瘤相關抗原TA4中提純出一個糖蛋白片段SCC-Ag，其診斷鱗狀細胞癌的特異度較高，可有效監測鱗狀細胞癌的治療效果及術后轉移、復發情況[13]。本研究結果顯示，NSCLC患者中CYFRA21-1、NSE、SCC-Ag水平均明顯高于對照組，且合并惡性胸腔積液的NSCLC患者中CYFRA21-1、NSE、SCC-Ag水平更高。說明CYFRA21-1、NSE、SCC-Ag可能參與了NSCLC的病情進展，且與合并惡性胸腔積液有著密切聯系。

研究表明，CYFRA21-1水平與胸腔積液患者病情危重程度及預后密切相關[14]。另有研究表明，當患者發生胸腔積液后，體內缺血缺氧，機體免疫功能降低，不僅會使患者出現咳嗽、呼吸困難等臨床癥狀，還會對神經系統、心、肺功能造成影響，引發NSE、SCC-Ag水平升高[15-16]。本研究通過Logistic回歸模型分析NSCLC患者合并惡性胸腔積液的影響因素，結果顯示，血性胸腔積液、臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期及CYFRA21-1、NSE、SCC-Ag水平異常升高均是NSCLC患者合并惡性胸腔積液的危險因素（P﹤0.05）。鑒于此，本研究進一步分析CYFRA21-1、NSE、SCC-Ag單獨及三者聯合檢測對NSCLC患者合并惡性胸腔積液的預測價值，結果顯示，CYFRA21-1、NSE、SCC-Ag聯合檢測的預測價值最佳，證實三項指標聯合檢測可作為預測NSCLC患者合并惡性胸腔積液的有效手段。然而本研究存在一定的局限性：①納入的病例數較少，可能影響結果；②患者發病至入院的時間不統一，造成血清樣本采集時間點不平行。未來可擴大樣本量，規范研究對象的入組時間開展進一步研究。

綜上所述，NSCLC合并惡性胸腔積液患者中CYFRA21-1、NSE、SCC-Ag水平均異常升高，臨床醫師可通過加強監測這三項指標，有效預測惡性胸腔積液的發生。