多西他賽腹腔灌注加靜脈化療及口服替吉奧聯(lián)合阿帕替尼治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的效果

楊 歡，朱 梅，張改琴，王 雪，李文廣，趙鴻鷹

（徐州市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 徐州 221000）

胃癌（gastric cancer）作為消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤[1]，在早中期一般通過根治術(shù)或化療延緩病情發(fā)展，從而延長生存時(shí)間[2]。研究發(fā)現(xiàn)[3]，40%的胃癌患者會出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移。胃癌晚期患者腫瘤細(xì)胞早已轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，甚至脫落到腹腔內(nèi)，發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移，病情進(jìn)入進(jìn)展期，難以治愈，也極易引起死亡。多西他賽屬于紫杉醇類抗腫瘤藥物，耐受性好，不良反應(yīng)少，能有效控制胃癌腹膜轉(zhuǎn)移。替吉奧為一種口服的氟尿嘧啶類藥物，副反應(yīng)小，是目前治療晚期胃癌常用的化療藥。新型小分子血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑阿帕替尼，作為晚期胃癌的三線治療方案選擇，已取得可靠的治療療效[4]。有研究表明[5，6]，SOX 方案與阿帕替尼的聯(lián)合應(yīng)用也已在進(jìn)展期胃癌的新輔助化療中有了一定的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。本研究主要探討多西他賽腹腔灌注加靜脈化療聯(lián)合阿帕替尼治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016 年1 月-2018 年1 月徐州市腫瘤醫(yī)院就診的胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者60 例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組30 例。對照組男18 例，女12 例；年齡36～76 歲，平均年齡（57.31±6.27）歲；病程1～5 年，平均病程（2.25±1.12）年；賁門病灶4 例，全胃病灶7 例，胃竇病灶8 例，胃體病灶11 例。觀察組男19 例，女11例；年齡38～77 歲，平均年齡（58.14±6.62）歲；病程1～4 年，平均病程（2.35±1.14）年；賁門病灶5 例，全胃病灶7 例，胃竇病灶9 例，胃體病灶9 例。兩組性別、年齡、病程、疾病類型比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者均簽定知情同意書且本研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會通過。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國癌癥研究進(jìn)展：中國主要癌癥的篩查及早診早治》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡＞18 歲者；③臨床分期為Ⅳ期者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重免疫、血液系統(tǒng)疾病者；②存在精神方面障礙，無法配合治療者。

1.3 方法

1.3.1 對照組 第1 天給予多西他賽（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20163032，規(guī)格：0.5 ml∶20 mg）腹腔灌注加靜脈化療，對腹水患者實(shí)施腹腔置管排液后腹腔灌注多西他賽與生理鹽水混合液（多西他賽40 mg+生理鹽水1500 ml），再靜脈滴注多西他賽80 mg 與生理鹽水250 ml 的混合液；第1～14 天口服替吉奧膠囊（山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080802，規(guī)格：20 mg/片），2 次/d，每次40 mg/m2，每21 d 為1 個(gè)周期，連續(xù)治療2 個(gè)周期。

1.3.2 觀察組 在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140049，規(guī)格：0.25 g×10 片）治療，于飯后30 min 用溫水吞服250 mg，1 次/d，每21 d 為1 個(gè)周期，連續(xù)治療2 個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組臨床療效、CEA、CA125、CA19-9、不良反應(yīng)發(fā)生率（消化道反應(yīng)、骨髓抑制、手足綜合征、高血壓）及生存率。臨床療效：完全緩解（CR）為患者臨床癥狀消失，腹水完全消失，腫瘤標(biāo)志物水平正常，病情不再進(jìn)展，至少維持4 周；部分緩解（PR）為患者臨床癥狀顯著緩解，腹水深度降低50%以上，病情顯著好轉(zhuǎn)，至少維持4 周；疾病穩(wěn)定（SD）為患者臨床癥狀有所緩解，腹水深度降低在50%以內(nèi)；疾病發(fā)展（PD）為患者臨床癥狀毫無緩解甚至更加嚴(yán)重，腹水深度明顯增加。總有效率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組治療前后CEA、CA125、CA19-9 水平比較兩組治療后CEA、CA125、CA19-9 水平低于治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后CEA、CA125、CA19-9 水平比較（）

表2 兩組治療前后CEA、CA125、CA19-9 水平比較（）

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

2.4 兩組生存率比較 觀察組1、2、3 年生存率略高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組生存率比較[n（%）]

3 討論

胃癌屬于消化系統(tǒng)惡性腫瘤，大部分胃癌患者確診時(shí)已經(jīng)是中晚期，腫瘤細(xì)胞已經(jīng)擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重威脅患者生命安全。為延緩病情進(jìn)展，延長生存期，一般會采用化療治療晚期胃癌，但仍有約40%的胃癌晚期患者發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移，病情進(jìn)一步惡化[7]。胃癌腹膜轉(zhuǎn)移主要表現(xiàn)為腹痛、腹水及進(jìn)展性腸梗阻，嚴(yán)重影響預(yù)后。隨著醫(yī)療技術(shù)發(fā)展，腹腔灌注和靜脈化療逐漸推廣應(yīng)用，其療效顯著，能有效控制病情，但不良反應(yīng)相對較多[8]。

紫杉醇在晚期胃癌化療中的重要性也逐漸被證實(shí)，且紫杉醇在靜脈用藥后可有效滲透入腹腔并在腹腔中維持高達(dá)72 h[9]，故紫杉類對于腹膜轉(zhuǎn)移具有較好療效。多西他賽屬于紫杉醇類抗腫瘤藥物，其進(jìn)入體內(nèi)后結(jié)合微管蛋白亞單位，穩(wěn)定聚集微管蛋白，防止解聚，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，靜脈注射該藥造成的不良反應(yīng)有消化道反應(yīng)、骨髓抑制、手足綜合征等，但耐受性較好[10]。臨床已有研究證明[11]，多西他賽腹腔灌注具有安全性和良好的耐受性。替吉奧是一種新型的口服氟尿嘧啶類藥物，其單藥或聯(lián)合順鉑化療已被證實(shí)對晚期胃癌有效，且具有較好的安全性[12]。多西他賽腹腔灌注加靜脈化療輔以口服替吉奧膠囊能在一定程度上控制疾病發(fā)展，但具有較多毒副作用，多數(shù)患者存在預(yù)后不良情況。相較化療藥物，阿帕替尼是全球第一個(gè)在晚期胃癌被證實(shí)安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，在晚期胃癌的治療中取得了理想成效[13]。阿帕替尼屬于酪氨酸激酶抑制劑，能有效阻礙腫瘤血管生成，該藥造成的不良反應(yīng)有高血壓、消化道反應(yīng)、骨髓抑制、手足綜合征等，對控制病情進(jìn)展、延長生存時(shí)間有一定效果[14]。蔡明志等[15]研究表明，阿帕替尼聯(lián)合替吉奧在治療晚期胃癌的效果良好，且安全性高，不良反應(yīng)可控。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05）；治療后，觀察組CEA、CA125、CA19-9水平低于對照組（P＜0.05），提示多西他賽腹腔灌注加靜脈化療聯(lián)合阿帕替尼治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的效果較單純化療更有效，可降低腫瘤標(biāo)志物水平，發(fā)揮良好的抗腫瘤作用，緩解患者的癥狀，考慮原因可能是由于阿帕替尼可有效抑制腫瘤血管生成，使惡性腫瘤細(xì)胞缺氧缺血而壞死，從而遏制腫瘤生長，降低其血清腫瘤標(biāo)志物水平，提升治療效果。觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率及1、2、3 年生存率略高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示聯(lián)合治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移預(yù)后較好，可延長患者生存期，且阿帕替尼具有較高安全性，患者可耐受，值得臨床應(yīng)用。

綜上所述，胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者采用多西他賽腹腔灌注加靜脈化療及替吉奧聯(lián)合阿帕替尼治療能有效提高臨床療效，降低腫瘤標(biāo)志物水平，預(yù)后良好，且不增加不良反應(yīng)反應(yīng)發(fā)生幾率。