122 例萬古霉素致耳毒性的文獻病例分析

楊麗麗 羅艷秋 王秀琴 李昕 劉思敏 鄧仁建

萬古霉素是一種糖肽類抗菌藥物,主要用于革蘭陽性球菌感染,尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和青霉素耐藥肺炎鏈球菌引起的感染。隨著其廣泛應用,有關其引起腎毒性的報道較多,有關其所致耳毒性的文獻較少。本文對萬古霉素致耳毒性病例進行統計分析,探討萬古霉素血藥濃度與其耳毒性關系,闡述其引起耳毒性的原因和機制,以提高醫務人員的重視并為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 檢索中國期刊全文數據庫、維普中文期刊全文數據庫、萬方數據庫,以“萬古霉素”、“耳毒性”、“不良反應”、“聽力損害”等為關鍵詞,檢索2000 年1 月～2021 年12 月期間關于萬古霉素致耳毒性的個案報道及臨床觀察。排除實驗室研究、動物實驗、綜述、重復發表的文章,最終納入有效文獻14 篇［1-14］：1 篇個案報道、13 篇臨床觀察,共涉及到122 例耳毒性患者。

1.2 用藥情況 頭孢菌素經驗用藥治療3～5 d 后無效,血和(或)痰、腦脊液、分泌物培養結果為金黃色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌等陽性球菌,藥敏試驗對萬古霉素敏感,故改為萬古霉素治療。根據年齡、體重計算,用藥劑量均為15 mg/kg,0～7 d 的新生兒(早產兒按糾正胎齡),q.12 h.；＞7 d 的兒童,q.8 h.,療程為7～30 d。成人：萬古霉素常規劑量1.0 g/次,q.12 h.,或1.0 g/次,q.8 h.,療程7～30 d。

1.3 不良反應監測 用藥前后檢查聽覺誘發電位及肝腎功能。聽力檢查：在治療前以及停藥后48 h 行新生兒聲發射檢查,如有異常則檢查腦干誘發電位；成人觀察有無頭痛、眩暈、急劇動作時平衡失調,或耳鳴、耳聾等臨床癥狀,并行聽力測定。

1.4 觀察指標 記錄分析所有萬古霉素致耳毒性患者性別與年齡分布情況、病原學檢測結果、耳毒性的臨床表現、成人耳毒性的發生情況、兒童萬古霉素血清谷濃度及不良反應發生情況,比較兒童與成人耳毒性發生率。

1.5 統計學方法 采用SPSS22.0 統計學軟件處理數據。計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 萬古霉素致耳毒性患者性別與年齡分布情況122 例萬古霉素致耳毒性患者中,男63 例(51.64%),女59 例(48.36%),男女比例為1.07∶1。年齡最小為6 h,最大為101 歲,其中年齡≤30 d 新生兒的耳毒性發生率最高,為52.46%(64/122),其次為31 d～18 歲的兒童,耳毒性發生率為27.87%(34/122),最后為≥18 歲的成人,耳毒性發生率為19.67%(24/122)。見表1。

表1 萬古霉素致耳毒性患者性別與年齡分布情況［n(%)］

2.2 病原學檢測結果分析 122 例萬古霉素致耳毒性患者中,原患疾病均為感染性疾病,疾病分型主要包括肺部感染72 例、中樞神經系統感染24 例、血流感染17 例、皮膚軟組織感染5 例、腹膜炎2 例、化膿性關節炎1 例、骨髓炎1 例。病原菌檢測主要包括金黃色葡萄球菌(53.28%)、表皮葡萄球菌(15.57%)、溶血葡萄球菌(13.11%)、糞腸球菌(4.92%)、人葡萄球菌(3.28%)、鶉雞腸球菌(3.28%)、腐生葡萄菌(1.64%)、緩癥鏈球菌(1.64%)、屎腸球菌(1.64%)、無乳鏈球菌(1.64%)等。見表2。

表2 病原學檢測結果分析(n,%)

2.3 耳毒性的臨床表現 耳毒性包括前庭功能失調癥狀、耳鍋功能障礙癥狀、聽力損害等。3 例成人出現頭痛、眩暈、急劇動作時平衡失調等前庭功能失調癥狀,7 例成人出現耳鳴、耳聾、耳部不適、耳痛、聽力降低等耳鍋功能障礙癥狀；64 例新生兒、34 例兒童、14 例成人出現聽力損害。

2.4 血藥谷濃度與耳毒性的關系

2.4.1 成人患者發生耳毒性情況 許敬菊［3］、黃義澤等［7］、王東曉等［9］、陳碧華等［10］、安玉英等［12］、梁瑜等［14］6 篇文獻共納入成人患者1093 例,24 例發生了耳毒性,5 篇未按血清谷濃度分組檢測不良反應,耳毒性發生率2.20%。見表3。

表3 成人患者發生耳毒性情況(n,%)

2.4.2 不同萬古霉素血清谷濃度患兒不良反應發生情況比較 8 篇［1,2,4-6,8,11,13］臨床觀察共納入患兒1285 例,發生不良反應230 例,不良反應發生率為17.90% (230/1285)。不良反應主要包括聽力損害(7.63%)、肝損害(9.65%)、腎損害(0.62%)。肝損害和聽力損害的發生率明顯高于腎損害,而肝損害和聽力損害的發生率相近。萬古霉素血清谷濃度＜5 mg/L、5～10 mg/L、＞10 mg/L 患兒不良反應發生率分別為16.79%(133/792)、18.00%(56/311)、22.53%(41/182),比較差異無統計學意義(χ2=3.315,P=0.191＞0.05)。萬古霉素血清谷濃度＜5 mg/L、5～10 mg/L、＞10 mg/L 患兒聽力損害發生率分別為6.69%(53/792)、6.75%(21/311)、13.19%(24/182),比較差異有統計學意義(χ2=9.307,P=0.01＜0.05)。見表4,圖1。萬古霉素血清谷高濃度患兒聽力損害發生率較高,且隨用藥劑量增加呈上升趨勢。見圖2。兒童耳毒性發生率7.63%高于成人的2.20%,差異有統計學意義(χ2=35.788,P=0.000＜0.05)。見表5,圖3。

圖1 不同萬古霉素血清谷濃度不良反應發生率

圖2 不同萬古霉素血清谷濃度聽力損害發生率

圖3 兒童與成人耳毒性發生率比較

表4 不同萬古霉素血清谷濃度患兒不良反應發生情況比較［n(%)］

表5 兒童與成人耳毒性發生率比較［n(%)］

3 討論

萬古霉素作用機制主要是抑制細菌細胞壁肽聚糖的合成,改變細胞膜通透性和抑制RNA 的合成而殺傷細菌,對革蘭陽性菌有強大的殺菌作用,是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染的首選藥物。長時間和高劑量使用會導致腎毒性,成人萬古霉素血清谷濃度＞15 μg/ml 時,腎毒性的發生風險增加［15］。萬古霉素相關的腎毒性被廣泛報道,但其耳毒性病理機制卻很少被描述。

3.1 萬古霉素的耳毒性 萬古霉素確切的耳毒性機制尚不明確,有文獻報道：超高的藥物劑量(血藥濃度＞80 μg/ml)、療程長、老年及腎功能不全被認為是增加萬古霉素誘發聽力損害的危險因素［15］,體內藥量的增加才是聽力損害的真正原因。研究報道［16］萬古霉素可直接損害第8 對腦神經的聽覺分支。文獻報道［17］萬古霉素的耳毒性靶點可能在蝸后,聽力損傷主要考慮與高齡及與耳毒性藥物(如鏈霉素)聯用有關［17］；研究發現萬古霉素與新生兒聽力損傷發生率達6.8%［4］、7.22%［13］。兒童尤其是新生兒、早產兒的肝臟藥物代謝酶活性弱,肝臟清除藥物的能力差,使藥物半衰期延長,容易造成蓄積中毒。本研究結果顯示,兒童尤其新生兒應用萬古霉素主要的不良反應為肝損害與聽力損害,兒童聽力損害的發生率明顯高于成人,與兒童、新生兒、早產兒這一特殊群體有關,加之兒童各器官發育不全,藥物代謝緩慢,更易發生不良反應［20］,故需進行血藥濃度監測以提高療效,減少不良反應發生。結果提示針對新生兒,仍需警惕萬古霉素引起的聽力損傷。

3.2 萬古霉素的肝毒性、腎毒性 本研究顯示兒童肝損害和聽力損害的發生率明顯高于腎損害,而肝損害和聽力損害的發生率相近。與兒童、嬰幼兒的肝細胞發育不完善,藥物代謝酶合成不全致使萬古霉素代謝緩慢,藥物蓄積引起肝酶升高。本研究顯示萬古霉素引起腎功能損害的發生率較低,與大多數研究結果一致。

綜上所述,在應用萬古霉素時,需特別警惕肝功能損害和聽力損害,尤其新生兒更應關注肝功能損害及聽力損害情況。及時監測血清谷濃度,根據治療藥物監測提供個體化給藥,以提高療效和降低用藥風險。